Glikoproteina Tamm-Horsfall łączy wrodzoną aktywację komórek immunologicznych z odpornością adaptacyjną poprzez mechanizm zależny od receptora Toll-4 ad 5

Mysie makrofagi pochodzące od szpiku kostnego (BM-Mo) (A) lub splenocyty mysie (B) z myszy C57BL / 6 WT, TLR2, TLR4, TLR9 lub Myd88 KO stymulowano THP, LPS lub Pam3Cys. Supernatanty pozbawione komórek zbierano 18 godzin po dodaniu LPS, THP lub Pam3Cys i analizowano pod kątem TNF-a. za pomocą testu ELISA. Nie określono. * Znacząco różni się od wartości aktywowanych kontroli u myszy WT; P <0,001. (C) Analiza produkcji cytokin in vivo w surowicy myszy C57BL / 6 lub myszy TLR4 KO po podaniu dożylnym LPS lub THP. Godzinowe poziomy TNF-a w surowicy po odstawieniu analizowano za pomocą testu ELISA. bd, poniżej granicy wykrywalności. Podobne wyniki uzyskano w innym niezależnym eksperymencie. (D) Do THP wstrzyknięto iv w dniach 0, 1, 2 i 7 myszom C57BL / 6 lub myszom TLO4 KO, a następnie EL specyficzną względem THP (IgG). Odpowiedź Ab wykazano przy rozcieńczeniu surowicy 1: 500. Aby analizować wytwarzanie cytokin in vivo, WT i TLR4a /. myszy prowokowano dożylnym podawaniem THP. Godzinę po wstrzyknięciu THP lub LPS, wysokie poziomy TNF-a wykryto u myszy WT (Figura 6C). Przeciwnie, brak wykrywalnych ilości TNF-a obserwowano w TLR4. /. myszy poddanych prowokacji THP, co wskazuje na całkowitą niewrażliwość na działanie immunostymulujące glikoproteiny. Tak więc, znacząca prozapalna indukcja cytokin przez THP in vivo zachodzi za pośrednictwem mechanizmu zależnego od TLR4. Produkcja Ab z udziałem THP in vivo jest znoszona w TLR4a /. myszy. Zwiększona produkcja autoprzeciwciał specyficznych wobec THP jest stałym stwierdzeniem w szeregu zaburzeń zapalnych i infekcji dróg moczowych (13, 29, 30). Co więcej, wykazano wcześniej, że THP jest silnym autoantygenem, gdy szczury, myszy lub króliki poddano prowokacji autologicznym THP (31. 33). W związku z tym interesowało nas zaangażowanie szlaku sygnalizacji TLR4 w indukcję odpowiedzi Ab przeciw THP. Wykryliśmy wyraźną odpowiedź IgG u myszy C57BL / 6 w ciągu 7 dni po dożylnym dostarczaniu THP (Figura 6D). Podczas gdy myszy WT wykazywały typową kinetykę Ab w okresie 35 dni, TLR4. /. myszy były dramatycznie upośledzone pod względem zdolności do wytwarzania swoistych Abs w odpowiedzi na prowokację THP (Figura 6D). LPS nie był w stanie indukować żadnej odpowiedzi Ab w obu szczepach myszy (Figura 6D). Dane te pokazują, że TLR4 odgrywa kluczową rolę nie tylko w indukowanej THP prozapalnej produkcji cytokin, ale także w pojawieniu się skierowanej przeciw THP skierowanej odpowiedzi immunologicznej. Dyskusja DC łączy wrodzone z adaptacyjnym układem odpornościowym poprzez ich zdolność do wyczuwania różnych bodźców mikrobiologicznych i przekazywania tych informacji do limfocytów. Proces ten osiąga się przez rozpoznanie patogenu, a następnie indukcję programu dojrzewania DC, obejmującego zwiększoną ekspresję powierzchniową cząsteczek kostymulujących, wytwarzanie cytokin i silną funkcję prezentującą antygen. W tym badaniu wykazano, że unikalna właściwość obfitego glikoproteinowego THP z moczem w celu aktywacji profesjonalnych APC, takich jak DC, obejmuje funkcjonalną sygnalizację TLR4. Ponadto stwierdzono, że humoralna odpowiedź immunologiczna swoista wobec THP jest poważnie upośledzona w nieobecności nienaruszonej sygnalizacji TLR4, co wskazuje na brak implementacji specyficznej dla APC aktywacji komórek immunologicznych. Liczne badania kliniczne i eksperymentalne wykazały udział THP w kilku formach zapalnej choroby nerek. Podczas gdy THP jest normalnie eksprymowany na powierzchni światła komórek nabłonka kanalików nerkowych i wydalany do moczu, jego nieprawidłową obecność wykryto również na powierzchni boczno-bocznej i śródmiąższowych naciekach w kilku zapalnych chorobach nerek (34. 36). Wcześniejsze badania wskazywały na rolę THP w patogenezie śródmiąższowego zapalenia nerek, ponieważ dożylna prowokacja zwierząt za pomocą THP spowodowała indukcję kanalikowo-śródmiąższowej odpowiedzi zapalnej i mikroskopowe bliznowacenie zlokalizowane w dalszych segmentach nefronowych (31. 34). Ponadto u zwierząt dotkniętych chorobą obecne były cytotoksyczne komórki T o swoistości wobec THP i przeciwciał anty-THP. Odpowiedź Ab na THP jest dobrze znanym zjawiskiem u pacjentów z infekcjami dróg moczowych, takich jak śródmiąższowe zapalenie pęcherza (37, 38) i ostre odmiedniczkowe zapalenie nerek (30, 39, 40), gdzie omawiano THP jako udział w bliznowaceniu nerek prowadzącym do jawnej niewydolności nerek (29, 41). Co więcej, podwyższone poziomy autoprzeciwciał przeciwko THP mogą być zaangażowane w przewlekłe odmiedniczkowe zapalenie nerek i późniejsze uszkodzenie nerek (15, 16). Niepożądane odkładanie się THP i wynikające z tego reakcje zapalne były konsekwentnie obserwowane w nefropatii i kamicy nerkowej (13, 16). W przypadku ostrego odrzucenia przeszczepionej nerki odkryto, że złogi THP są otoczone przez nacieki komórek jednojądrzastych (42), podobne do nerek dotkniętych odkładaniem lekkiego łańcucha immunoglobuliny u pacjentów ze szpiczakiem mnogim (43)
[przypisy: centrum onkologii warszawa roentgena, tomaszowskie centrum zdrowia, pompa insulinowa refundacja ]
[przypisy: tomaszowskie centrum zdrowia, olej lniany na odchudzanie, niedobór witaminy d3 objawy u dorosłych ]