Glikoproteina Tamm-Horsfall łączy wrodzoną aktywację komórek immunologicznych z odpornością adaptacyjną poprzez mechanizm zależny od receptora Toll-4 ad 6

Pomimo widocznego udziału THP w wielu zapalnych chorobach nerek, podstawowe mechanizmy, które wyjaśniałyby, w jaki sposób THP przyczynia się do reakcji zapalnych, pozostały w dużej mierze niejasne. W niniejszym badaniu wyraźnie pokazujemy, że THP jest zdolny do indukowania dojrzewania niedojrzałych DC przez mechanizm zależny od TLR4. Co więcej, nasze badanie jest zgodne z wcześniejszymi ustaleniami wykazującymi, że dożylna prowokacja THP lub autologicznym moczem powoduje szybką indukcję THP. Co godne uwagi, TLR4 ma zasadnicze znaczenie dla specyficznej dla THP reakcji Ab w obecnym modelu jako Tlr4. /. myszy były poważnie upośledzone w swoistej dla THP humoralnej odpowiedzi immunologicznej. Pod tym względem THP może być uważany zarówno za adiuwant, jak i antygen, ponieważ stymuluje on własną produkcję Ab. Przypuszczalnie zdrowe ssaki nie podnoszą poziomu przeciwciał przeciwko THP, ponieważ wyłączna lokalizacja THP na powierzchni światła rurkowych komórek nabłonka zatrzymuje białko z maszyny wytwarzającej Ab. Segregacja mogłaby zostać zniesiona w chorobach nerek poprzez utratę integralności komórek lub polaryzację rurkową / boczno-boczno-boczną. Fizjologiczna funkcja THP może zatem wynikać z jego zdolności do natychmiastowego aktywowania wrodzonych odpowiedzi immunologicznych, również rekrutując elementy adaptacyjnego ramienia układu odpornościowego. THP może w ten sposób zapewnić krytyczny sygnał niebezpieczeństwa, aby zapobiec inwazji gospodarza potencjalnie szkodliwych bakterii w przypadku miejscowego uszkodzenia lub zwiększonej przepuszczalności nabłonka. Uważany za glikoproteinę o bezpośrednim działaniu przeciwdrobnoustrojowym, jak sugerowano w ostatnich badaniach wykorzystujących THP. /. myszy (20, 21), nasze dane wskazują na dalszą rolę THP jako endogennego aktywatora miejscowej odpowiedzi immunologicznej. Różni badacze wskazali na problem wystarczająco wysokiej czystości potencjalnych cząsteczek immunostymulujących działających poprzez TLR. Dlatego należy zauważyć, że wiele danych zarówno w niniejszym, jak iw poprzednich badaniach (18, 44) potwierdziło, że wyniki uzyskane za pomocą THP nie są spowodowane zanieczyszczeniem LPS. Po pierwsze, polimyksyna B, która wiąże się z lipidem A, a tym samym blokuje odpowiedzi LPS, w ogóle nie wpływa na aktywację zarówno ludzkich, jak i mysich APC. Po drugie, stwierdziliśmy, że HUVEC, które reagują na bardzo małe ilości LPS z produkcją TF, były całkowicie niewrażliwe na THP. Wreszcie całkowity brak odpowiedzi na THP w Tlr4. /. komórki wykluczają możliwe zanieczyszczenia lipoproteinami lub lipopeptydami. Nie możemy jednak całkowicie wyeliminować możliwości, że THP może działać jako potencjator subprogowych ilości LPS lub innych składników ściany komórkowej bakterii, które są ściśle związane w cząsteczce THP i które mogą bezpośrednio stymulować TLR4. Jednak nawet w tym przypadku THP mógłby odgrywać znaczącą rolę przeciwbakteryjną, wzmacniając potencjalne sygnały niebezpieczeństwa pochodzące od drobnoustrojów wchodzących do układu moczowego, a tym samym indukując odpowiednią odpowiedź antybakteryjną gospodarza. W ostatnich badaniach zidentyfikowano różne struktury cukrowe, takie jak zymosan (7, 8), kwas hialuronowy (10) lub fosfolipomannan (6) jako skuteczne aktywatory komórek mieloidalnych. W tych badaniach wykazano bezwzględne wymaganie zaangażowania TLR2, TLR4 lub obu receptorów dla właściwej aktywacji komórek immunologicznych. Dlatego obecnie uważa się, że rozpoznanie bakteryjne, a następnie aktywacja komórek immunologicznych może zależeć zarówno od funkcjonalnego kompleksu TLR, jak i od specyficznego receptora rozpoznającego cukier, wspierającego model, w którym specyficzne odpowiedzi gospodarza są mediowane przez kombinację cząsteczek (3). Niedawno wykazano, że zymosan aktywuje komórki odpornościowe jedynie poprzez zaangażowanie zarówno dektyny-1, odpowiedniego receptora, jak i TLR2 (7, 8). Wysoce złożona glikomiażacja THP, która składa się z n-połączonych glikanów z sialilowanych, fukozylowanych i zasiarczonych reszt cukrowych typu polyantennary, które są ewolucyjnie zakonserwowane w różnych gatunkach (13), może podobnie zawierać ligandy receptora rozpoznawania cukru. W związku z tym dalsze badania skupią się na identyfikacji aktywnego fragmentu i przypuszczalnego receptora na powierzchni komórki dla THP. Podsumowując, wykazujemy tutaj, że obfity glikoproteinowy THP z moczem jest silnym aktywatorem profesjonalnych APC, w tym DC. Jego potencjał immunostymulujący i jego zdolność do indukowania odpowiedzi anty-THP Ab zależy w sposób krytyczny od TLR4 i jego późniejszej ścieżki sygnalizacyjnej. Postawiliśmy hipotezę, że THP może służyć jako endogenny aktywator mechanizmu molekularnego zwykle związanego z reakcją gospodarza na infekcje bakteryjne. Podobne dane zostały ostatnio zgłoszone dla (3-densantyny 2, która jest również wytwarzana przez rurkowe komórki nabłonka
[podobne: centrum onkologii warszawa roentgena, przygotowanie do rektoskopii, ból piszczeli po bieganiu ]
[przypisy: przygotowanie do rektoskopii, centrum onkologii warszawa roentgena, kamikadze ]