Glikoproteina Tamm-Horsfall łączy wrodzoną aktywację komórek immunologicznych z odpornością adaptacyjną poprzez mechanizm zależny od receptora Toll-4

Glikoproteina Tamm-Horsfall (THP) ulega ekspresji wyłącznie w nerkach i stanowi najobficiej występujące białko w moczu ssaków. Krytyczna rola THP w przeciwbakteryjnej obronie gospodarza i zaburzeniach zapalnych układu moczowo-płciowego została zasugerowana. Wykazujemy, że THP aktywuje szpikowe DC przez Toll-podobny receptor-4 (TLR4), aby uzyskać w pełni dojrzały fenotyp DC. THP wyzwala typową sygnalizację TLR, zakończoną aktywacją NF-kB. Makrofagi pochodzące od szpiku kostnego myszy pozbawionych TLR4 i MyD88 nie reagowały na THP, w przeciwieństwie do myszy z niedoborem TLR2 i TLR9. TNF-a kierowany THP in vivo produkcja była widoczna w WT, ale nie w Tlr4. /. myszy. Co ważne, wytwarzanie przeciwciał specyficznych wobec THP, które są konsekwentnie wykrywalne w zapaleniu dróg moczowych, całkowicie stępiono w Tlr4 (3). myszy. Dane te pokazują, że THP jest regulacyjnym czynnikiem odporności wrodzonej i adaptacyjnej, a zatem może mieć znaczący wpływ na odporność gospodarza w drogach moczowych. Wprowadzenie Profesjonalne APC, takie jak DC, są pozycjonowane obrotowo na granicy odporności wrodzonej i adaptacyjnej (1). Rozpoznanie patogenów prowadzi do typowego programu dojrzewania obejmującego regulację w górę cząsteczek kostymulujących i MHC, migrację DC do sąsiednich węzłów chłonnych, a następnie stymulację pierwotnych antygenowo specyficznych limfocytów T. Do rozpoznawania patogenów DC są specyficznie wyposażone w różne receptory rozpoznające wzorce, takie jak receptory Toll-podobne (TLR) w celu wykrycia cząsteczkowych wzorów związanych z patogenem (2, 3). Komponenty mikroorganizmów rozpoznawane przez TLR zidentyfikowano dla TLR2 (np. Peptydoglikan), TLR3 (np. Dwuniciowy RNA), TLR4 (np. LPS), TLR5 (flagelina bakteryjna), TLR6 (np. Mikoplastykę lipopeptydu aktywującego makrofagi 2 kDa ), TLR9 (np. Niemetylowane bakteryjne CpG DNA) i TLR11 (bakterie uropatogenne) (4, 5). Co więcej, wykazano, że różne zachowane reszty cukrowe uczestniczą w stymulacji komórek pomocniczych w połączeniu z zależną od TLR aktywacją komórkową przez domniemane receptory wiążące lektynę (6. 8). Ostatnio wykazano również, że różne receptory pochodzące od gospodarza, takie jak fibronektyna, kwas hialuronowy lub (3 -defensyna 2, sygnalizują za pośrednictwem TLR (9. 11). Stąd uważa się, że receptory TLR zasadniczo przyczyniają się do transdukcji sygnałów przez egzogenne, jak również endogenne cząsteczki, aby aktywować odrębne komórki odpornościowe lub odpowiednio kontrolować integralność tkanki (12). Glikoproteina Tamm-Horsfall (THP), czyli uromodulina, jest najobficiej występującym białkiem w prawidłowym ludzkim moczu, obecnym w 30. 50 mg / 24 godz. (13). Wyraża się to jedynie w grubej wstępującej odnodze pętli Henle a w nerce i jest ona odcinana od jego kotwicy GPI, która jest wydzielana do moczu. Względna obfitość i specyficzna lokalizacja THP wskazują na ważną rolę fizjologiczną w drogach moczowych, która wciąż pozostaje wyjaśniona. Liczne badania kliniczne i eksperymentalne wykazały udział THP w kilku formach zapalnej choroby nerek (13-15). Co ważne, przeciwciała anty-THP są stale obecne we krwi obwodowej pacjentów z śródmiąższowym zapaleniem nerek lub zakażeniem dróg moczowych (15, 16). THP stanowi matrycę wszystkich kamieni moczowych i istnieje dobrze znany związek pomiędzy śródmiąższowym osadzaniem się kamienia a otaczającymi leukocytami (17). Ostatnie badania wykazały prozapalną rolę THP poprzez wywoływanie indukcji cząsteczek zapalnych w ludzkich monocytach, jak również w granulocytach (18, 19). Co istotne, ostatnie dane wskazały na rolę THP w przeciwbakteryjnym układzie obronnym dróg moczowych, ponieważ myszy THO KO były bardzo podatne na ciężką infekcję pęcherza moczowego i nerek (20, 21). Postawiliśmy hipotezę, że THP reguluje wydajność profesjonalnych APC, takich jak DC, wpływając w ten sposób na lokalną reakcję odpornościową. Pokazujemy tutaj, że niedojrzałe DC wystawione na THP przekształcają się w dojrzałe DC. Molekularne działanie THP było zależne od sygnalizacji TLR4 i skutkowało aktywacją NF-kB. Zastosowanie THP in vivo wywołało znaczącą odpowiedź anty-THP skierowaną przeciw Ab, która została całkowicie stępiona u myszy TLR4 KO. Działanie immunostymulujące THP przez TLR4 może stanowić ważny mechanizm obronny gospodarza wykorzystywany w układzie dróg moczowych człowieka. Wyniki THP indukuje fenotypowe dojrzewanie ludzkich DC pochodzących z monocytów. Najpierw staraliśmy się ustalić, czy THP jest w stanie indukować dojrzewanie niedojrzałych DC, co odzwierciedlają zmiany fenotypowe. DC eksponowane na THP przez 48 godzin wykazywały typowe markery dojrzewania DC CD83 i CD25 (Figura 1A). Co więcej, cząsteczki kostymulujące CD80 i CD86, jak również cząsteczka prezentująca antygen HLA-DR, uległy zwiększeniu
[podobne: polana szymoszkowa basen, ile kalorii ma mozzarella, laserowe wybielanie zębów cena ]
[więcej w: pompa insulinowa refundacja, depilacja laserowa twarzy, badania kontrolne po urlopie macierzyńskim ]