Immunoregulacja wirusowego modelu stwardnienia rozsianego z użyciem syntetycznego kannabinoidu R (+) WIN55,212 ad 6

Leczenie R (+) WIN55,212 przy wystąpieniu choroby klinicznej (dzień 26 do 31 po infekcji) również znacząco hamowało poziomy mRNA rdzenia kręgowego kodującego szereg mediatorów stanu zapalnego (IL-1 p, IL-6, TNF-a, i IFN-a) ważne w indukcji i progresji TMEV-IDD, EAE i przypuszczalnie MS (18, 23-26). Wcześniejsze badania z naszej grupy wykazały, że mRNA kodujący prozapalne cytokiny IFN-y i TNF-a, są wyrażane na równoważnych poziomach podczas wystąpienia choroby (dzień po infekcji 33) i późnego stadium choroby (dzień po zakażeniu 103) (21). R (+) WIN55,212 pośredniczy w jego działaniu poprzez receptory CB1 i CB2. Dlatego niektóre efekty regulacyjne w dół R (+) WIN55,212 na poziomy transkrypcji mRNA cytokin cytokinowych mogą być skierowane do rezydentnych komórek OUN, takich jak astrocyty, komórki mikrogleju i śródbłonka. Obecnie badamy wpływ R (+) WIN55,212 na wydzielanie cytokin komórek glejowych zakażonych TMEV. Ponadto ostatnie badania wykazały, że ludzkie komórki dendrytyczne eksprymują zarówno receptory CB1 i CB2, jak i hydrolazę amidu kwasu tłuszczowego, która hydrolizuje endokannabinoidy (27). Ponadto, a-9-THC może hamować proliferację komórek T in vitro i polaryzację Th1 w współhodowlach dendrytycznych / komórek T (28). To pośrednio wspiera odkrycia w tym badaniu, w których kannabinoidy mogą zmniejszać odpowiedź immunologiczną poprzez hamowanie polaryzacji Th1, a tym samym działanie efektorowe podczas infekcji TMEV i choroby autoimmunologicznej. Obecnie badamy potencjalny bezpośredni wpływ immunomodulacyjny kannabinoidów na komórki dendrytyczne podczas TMEV-IDD. Chociaż endogenny kanabinoid AEA może hamować TNF-a indukowany TMEV. wydzielanie z astrocytów, IL-6 jest podwyższona (29, 30). Różnice w wytwarzaniu IL-6 mogą wynikać z działania AEA w porównaniu do R (+) WIN55,212 lub różnic między eksperymentami in vitro a in vivo. Zaskakująco, R (+) WIN55,212 nie miało wpływu na poziomy mRNA kodującego podjednostkę p40 IL-12, która bierze udział w indukcji Th1. Chociaż IL-la, IL-6, IL-12 p40 i TNF-a wszystkie są regulowane przez czynniki transkrypcyjne NF-PB / Rel, podjednostka p40 IL-12 może wymagać c-Rel, czynnika transkrypcyjnego niewymaganego do transkrypcji innych cytokin (31). Sugeruje to, że R (+) WIN55,212 może wpływać na różne czynniki transkrypcyjne, które z kolei modulują ekspresję produkowanych cytokin. Leczenie kanabinoidami może również indukować ekspresję cytokin Th2, takich jak IL-4 i IL-10 (32), które mają działanie terapeutyczne w EAE (17, 19). Leczenie A-9-THC myszom BALB / c zakażonym bakterią Legionella pneumophila hamowało IFN-y. sekrecja i indukowana ekspresja IL-4 (32). W tym badaniu nie znaleźliśmy dowodów na indukcję cytokiny Th2, IL-4 lub IL-10, za pomocą ELISA lub ELISPOT z hodowli splenocytów z myszy traktowanych R (+) WIN55,212 we wszystkich czasach leczenia (dane nie pokazane). Może to odzwierciedlać zmniejszoną zdolność myszy SJL do wytwarzania IL-4 (33). Przeciwnie, analiza mRNA rdzenia kręgowego przy wystąpieniu choroby klinicznej wykazała spadek ilości mRNA dla IL-4, ale nie IL-10. Ponieważ IL-4 pochodzi głównie z komórek Th2, efekty R (+) WIN55,212 są najwyraźniej skierowane głównie w kierunku regulacji odpowiedzi Th1. IL-10 jest wyrażany przez wiele rodzajów komórek oprócz limfocytów T i jest konstytutywnie wyrażany przez rezydentne komórki OUN (19, 34), co może odpowiadać za ich względnie niezmieniony poziom w OUN. Konieczne jest dalsze wyjaśnienie mechanizmów modulacji kannabinoidowej zarówno ekspresji cytokin Th1, jak i Th2, aby rozwiązać te pytania. Zarówno AEA, jak i A-9-THC i potencjalnie R (+) WIN55,212, mogą także modulować układ odpornościowy przez regulację osi podwzgórze-przysadka poprzez receptory CB1 wyrażane w hipokampie (35). Mechanizmy leżące u podstaw antyproliferacyjnego wpływu kannabinoidów na odpowiedzi komórek T zarówno in vitro, jak i in vivo są nadal niejasne, ale wydają się być zależne od czasu, dawki i zastosowanego agonisty (36, 37). W niniejszym raporcie stwierdziliśmy, że leczenie R (+) WIN55,212 w momencie zakażenia może hamować proliferację limfocytów T swoistych dla VP270-86. Leczenie R (+) WIN55,212 przy wystąpieniu choroby klinicznej lub podczas ustalonej choroby miało jednak niewielki wpływ na zdolność proliferacji VP270-86. lub specyficzne komórki T PLP139-151. Może to odzwierciedlać różnice w skuteczności kannabinoidów, w zależności od stanu aktywacji docelowej komórki T. Wykazano, że mRNA kodujący receptory CB na komórkach T jest albo zwiększany albo zmniejszany w zależności od bodźców aktywujących, co może wyjaśniać niektóre różnice zaobserwowane pomiędzy wczesnym i późnym leczeniem (38).
[przypisy: osocze bogatopłytkowe opinie, rak płaskonabłonkowy płuca, szczepionki na meningokoki ]
[hasła pokrewne: witamina c lewoskrętna wikipedia, osocze bogatopłytkowe opinie, tomaszowskie centrum zdrowia ]