Immunoregulacja wirusowego modelu stwardnienia rozsianego z użyciem syntetycznego kannabinoidu R (+) WIN55,212 ad 7

Dlatego wydaje się, że aktywowane komórki T mogą być bardziej oporne na działanie hamujące R (+) WIN55,212 niż naiwne komórki T. Może to również wyjaśniać brak hamującego działania R (+) WIN55,212 na IFN-y. wydzielanie podczas późnego etapu TMEV-IDD. Aby określić, czy R (+) WIN55,212 może również hamować chorobę kliniczną przez blokowanie bazowania Th1 w OUN, scharakteryzowaliśmy nacieki zapalne OUN. Pomimo zahamowania różnicowania Th1, analiza immunohistochemiczna OUN po leczeniu R (+) WIN55,212 sugerowała, że komórki CD4 +, CD8 +, F4 / 80 i B220 + występowały w liczbie równoważnej liczbie nietraktowanych lub S (.) WIN55, Myszy leczonych 212, pomimo braku dowodów na wzrost nasilenia choroby klinicznej (Figura 1) i obniżone poziomy mRNA kodującego prozapalne cytokiny w OUN (Figura 6). W momencie wystąpienia choroby lub w późnym stadium choroby OUN będzie już zawierać naciek zapalny, ponieważ choroba jest w toku przed rozpoczęciem leczenia. Dlatego R (+) WIN55,212 może hamować (a) dalszą polaryzację komórek Th1 specyficznych dla epitopów wirusa i / lub mieliny w obwodowych narządach limfoidalnych i / lub (b) odpowiedzi cytokin Th1 w narządzie docelowym, tj. , CNS, bezpośrednio na poziomie komórek T lub przez wpływ na infiltrujące lub rezydentne APC CNS lub na oba. Obserwacja ta wskazuje, że pierwotnym efektem terapii w trwającej chorobie jest etapy efektorowe kaskady zapalnej. Łącznie R (+) WIN55,212 wpływa na chorobę kliniczną poprzez hamowanie różnicowania obwodowego Th1, ale nie przez zapobieganie zdolnościom proliferacyjnym lub napadowym aktywowanych komórek Th1. Uważa się, że infekcja wirusowa odgrywa rolę zarówno w inicjacji, jak iw zaostrzeniu / nawrocie SM (10, 11). Nasze wyniki pokazują, że R (+) WIN55,212 hamuje odpowiedź immunologiczną na immunodominujący peptyd TMEV, VP270-86; w związku z tym ustaliliśmy wpływ R (+) WIN55,212 na podatność myszy na zakażenie TMEV. Po wczesnym leczeniu R (+) WIN55,212 (dzień 0) zaobserwowano znaczny wzrost mian CNS TMEV, który można wyjaśnić przez obniżenie odpowiedzi przeciw Th1 (Figury 4 i 5). Ponadto poziomy CUN mRNA rdzenia kręgowego kodującego cząsteczki antywirusowe, IFN-a i IFN-y, były znacząco zmniejszone u myszy leczonych R (+) WIN55,212 (Figura 6a). Jest to podobne do tłumienia IFN -. /. obserwowano u myszy traktowanych a-9-THCa zakażonych wirusem opryszczki pospolitej (39). Co ciekawe, pomimo zwiększonego obciążenia wirusem CNS u myszy leczonych R (+) WIN55,212, wystąpiła obniżona choroba kliniczna, potwierdzając nasze poprzednie dane pokazujące, że odpowiedź immunologiczna na TMEV inicjuje uszkodzenie OUN, a nie na zdolność cytotoksyczną samego wirusa (15 , 16). Zakaźne miana CNS TMEV osiągają maksimum 10-12 dni po zakażeniu, a następnie zmniejszają się do utrzymującego się niskiego poziomu do 30 dnia po zakażeniu (40), co może wyjaśniać brak różnic w miano wirusów pomiędzy R (+) WIN55,212 i kontroli u myszy po leczeniu z początkiem choroby klinicznej (dzień po zakażeniu 26. 31). Dlatego na miana wirusa w późniejszych punktach czasowych nie ma wpływu indukowane przez R (+) WIN55,212 hamowanie odporności przeciwwirusowej. Wcześniejsze badania badały potencjał immunosupresyjny kannabinoidów w modelach chorób zwierzęcych. Wykazano, że deksanabinol (HU-211), A 8- i A9-THC skutecznie hamuje EAE (41. 43). Chociaż badanie histologiczne wykazało zmniejszenie zapalenia OUN, nie wyjaśniono żadnych parametrów immunologicznych ani mechanizmów działania. Wykazano również, że kannabinoidy hamują objawy drżenia i spastyczności w EAE (8, 9). Ponadto, doustne podawanie cannabidiolu, niepsychoaktywnego składnika konopi indyjskich, hamowało indukowane kolagenem mysie zapalenie stawów poprzez hamowanie proliferacji komórek T i wydzielanie cytokin Thl (IFN-a i TNF-a) (44). Trwają dalsze badania, aby w pełni określić mechanizmy działania terapeutycznego R (+) WIN55,212 w modelu TMEV. Oprócz działania hamującego na układ odpornościowy, efekt terapeutyczny R (+) WIN55,212 w późnym punkcie czasowym (dzień po infekcji 50-55) może również obejmować inne mechanizmy ochronne. Podczas późnego etapu EAE kaspaza-3 ulega regulacji w górę i uważa się, że odgrywa ona ważną rolę w apoptozie aksonów, co prowadzi do ciężkiego porażenia kończyny tylnej obserwowanego w tym modelu (45). Kaspaza-3 jest również zaangażowana w apoptozę oligodendrocytów (46). Ostatnio wykazano, że kanabinoidy, w tym R (+) WIN55,212, mogą hamować aktywność kaspazy-3 i mogą chronić myszy przed ciężką kliniczną niepełnosprawnością (45). Oprócz właściwości przeciwzapalnych i neuroprotekcyjnych kannabinoidów, ostatnio wykazano, że promują one przeżycie oligodendrocytów (47) i hamują uwalnianie glutaminianu (48) w OUN, co ma związek z neurotoksycznością (49).
[hasła pokrewne: balsam kapucyński ulotka, rak płaskonabłonkowy płuca, kamikadze ]
[patrz też: olej lniany na odchudzanie, niedobór witaminy d3 objawy u dorosłych, przygotowanie do rektoskopii ]