Immunoregulacja wirusowego modelu stwardnienia rozsianego z użyciem syntetycznego kannabinoidu R (+) WIN55,212

Choroba demielinizacyjna wywołana mysim zapaleniem mózgu i rdzenia kręgowego u myszy (TMEV-IDD) jest mysim modelem przewlekłego postępującego stwardnienia rozsianego (MS), charakteryzującego się demielinizacją OUN za pośrednictwem Thl i spastycznym porażeniem kończyny tylnej. Istniejące terapie stwardnienia rozsianego zmniejszają wskaźniki nawrotów u 30% pacjentów z nawracającymi remisjami SM, ale są nieskuteczne w przewlekłej postępującej chorobie, a ich wpływ na progresję niepełnosprawności jest niejasny. Badania eksperymentalne pokazują, że kannabinoidy są użyteczne w objawowym leczeniu spastyczności i drżenia w przewlekle nawrotowym doświadczalnym autoimmunologicznym zapaleniu mózgu i rdzenia. Kanabinoidy jednak opisują właściwości immunosupresyjne. Pokazujemy, że agonista receptora kannabinoidowego, R (+) WIN55,212, łagodzi progresję klinicznych objawów choroby u myszy z wcześniejszą TMEV-IDD. Polepszenie klinicznej choroby jest związane z regulacją w dół zarówno funkcji efektorowych Th1 specyficznych dla epitopu wirusa i mieliny (nadwrażliwość typu późnego i wytwarzanie IFN-y) oraz hamowanie ekspresji mRNA CNS kodującej prozapalne cytokiny, TNF-a, IL1- | 3. i IL-6. Trwają badania kliniczne badające potencjał terapeutyczny kannabinoidów w leczeniu objawowym SM, a to badanie pokazuje, że mogą one również mieć silne właściwości immunoregulacyjne. Wprowadzenie Stwardnienie rozsiane (MS) jest najczęstszą ludzką pierwotną demielinizacyjną chorobą OUN i uważa się, że jest chorobą autoimmunologiczną, w której pośredniczą komórki mysie CD4 + Th1 (1). Chociaż obecne środki lecznicze modyfikujące przebieg choroby, IFN-y i copaxone, zmniejszają nawroty u części pacjentów z nawracającymi remisjami SM, nie są one lecznicze, a ich skuteczność w zmniejszaniu progresji niepełnosprawności zarówno u pacjentów z rzutowo-remisyjną, jak i pierwotnie postępującą stwardnieniem rozsianym jest niejasna (2). W związku z tym istnieje zapotrzebowanie na nowe środki terapeutyczne w leczeniu SM. Sieć endokanabinoidów jest układem naturalnie występującym, w którym endogenne ligandy, takie jak anandamid (AEA), sygnalizują dwa znane receptory kannabinoidowe, CB1 i CB2 (3, 4). Oba receptory kannabinoidowe są obecne na komórkach odpornościowych, w tym limfocytach B, limfocytach T, makrofagach i komórkach NK, co sugeruje, że mogą one odgrywać rolę w regulacji funkcji immunologicznych (5). Liczne badania in vitro opisały właściwości immunomodulacyjne kannabinoidów, w szczególności a-9-tetrahydrokanabinolu (a9-THC), głównego psychoaktywnego składnika marihuany (6). Trwają badania kliniczne mające na celu określenie objawowego potencjału terapeutycznego A-9-THC w spastyczności, dysfunkcjach pęcherza i mobilności u pacjentów z SM (7). Wykazano także, że agoniści receptora kannabinoidowego łagodzą zarówno drżenie, jak i spastyczność, związane z dysfunkcją neurologiczną w doświadczalnym alergicznym zapaleniu mózgu i rdzenia (EAE), zwierzęcy model MS (8, 9). Jednak dotychczasowe badania nie wykazały terapeutycznych właściwości immunosupresyjnych kannabinoidów w wirusowych modelach chorób autoimmunologicznych. Uważa się, że MS ma zakaźną etiologię opartą na epidemiologicznych dowodach, że infekcje wirusowe mogą odgrywać rolę w inicjacji i / lub zaostrzeniu choroby klinicznej (10, 11). Theiler mysi wirus zapalenia mózgu i rdzenia (TMEV) jest jednoniciowym wirusem RNA należącym do rodziny Picornaviridae (12). Wywołana przez TMEV choroba demielinizacyjna (TMEV-IDD) jest naturalną przewlekłą postępującą chorobą demielinizacyjną OUN wrażliwych szczepów myszy, z podobieństwem do pierwotnie postępującej MS (13, 14). Chociaż TMEV-IDD jest inicjowana przez wirusowe specyficzne dla białka kapsydowego komórki T CD4 + celujące w wirusa utrzymujące się w mikrogleju ośrodkowego układu nerwowego, autoreaktywne specyficzne względem mieliny odpowiedzi CD4 + Th1 powstają w wyniku rozprzestrzeniania się epitopów i przyczyniają się do przewlekłej patologii (15, 16). Zniszczenie mieliny odbywa się głównie poprzez wytwarzanie prozapalnych cytokin, IFN-y. i TNF-a, wydzielane z autoreaktywnych komórek T i makrofagów. Blokada tych mediatorów stanu zapalnego za pomocą białek fuzyjnych receptora TNF lub immunomodulacja z użyciem środków przeciwzapalnych, takich jak IL-10, są skutecznymi terapiami w EAE (17. 19). Zbadaliśmy potencjał immunosupresyjny R (+) WIN55,212, agonisty receptora kannabinoidowego, jako leczenia klinicznej choroby autoimmunologicznej związanej z zakażeniem TMEV. Wyniki pokazują, że R (+) WIN55,212 jest skutecznym środkiem terapeutycznym dla trwającego TMEV-IDD i że leczenie R (+) WIN55,212 hamuje różnicowanie efektorowych komórek Th1. Dane sugerują, że silne właściwości immunosupresyjne R (+) WIN55,212 mogą mieć znaczący potencjał terapeutyczny w łagodzeniu progresji niepełnosprawności u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym obecnie poddawanych badaniom klinicznym z kanabinoidami w leczeniu spastyczności i drżenia. Metody Infekcja myszy SJL za pomocą TMEV
[więcej w: rak płaskonabłonkowy płuca, laserowe wybielanie zębów cena, paznokcie w kształcie migdałów ]
[przypisy: kamikadze, rak płaskonabłonkowy płuca, podkolanówki kompresyjne ]