Mutacje receptora melanokortyny-4 są częstą i niejednorodną przyczyną chorobliwej otyłości ad 6

Pobór pożywienia oceniany na podstawie historii żywienia był podobny w obu grupach, podobnie jak czynniki hamujące, odhamowujące i głodzące, co sugeruje brak ilościowej lub jakościowej modyfikacji zachowania spożywania pokarmu z powodu mutacji MC4-R. Proporcje chorych na cukrzycę typu 2 (27,0 vs 25,0%) lub nietolerujących glukozy (16 vs 12,5%) nie różniły się statystycznie zarówno w grupie niezmutowanej, jak i zmutowanej (p = 0,6). Jak wskazano w homeostatycznej ocenie glikemii i insuliny na czczo (23), osoby otyłe bez cukrzycy były wyraźnie oporne na insulinę w porównaniu z grupą kontrolną 1, ale nie zaobserwowano żadnej różnicy między nosicielami mutacji MC4-R i nosicielami (dane nie przedstawione). Insulina na czczo i triglicerydemia były podwyższone w obu grupach otyłych w porównaniu z grupą kontrolną (P <0,05), ale były podobne w grupach otyłych. Ponadto, nie zaobserwowano różnicy dla średniej leptyny skorygowanej względem płci w obu grupach (P = 0,7). Pomiary hormonalne wykonano u trzech osób z mutacjami MC4-R. Oś kortykotropowa i oś tyreotropowa probanda niosącego mutację 47 | 48insG były prawidłowe (0800 godzin: 163 ng / ml [110 do 250], 1600 godzin: 75 ng / ml [20 do 90], po dectancyi <10 ng / ml, T4 = 7,6 pg / ml, TSH = 3,6 mUI / ml). Podobnie probandy niosące mutacje Leu250Gln i Arg165Trp miały prawidłowe poziomy kortyzolu i hormonów tarczycy. Zmienna penetracja i ekspresja ludzkich mutacji MC4-R. Oceniliśmy penetrację i ekspresję rzadkich mutacji MC4-R u wszystkich dostępnych członków rodziny probantów. Łącznie 29 członków rodziny przeszukiwano pod kątem mutacji przy użyciu specyficznych dla mutacji testów PCR-RFLP przeznaczonych do badań asocjacyjnych. Nosiciele mutacji MC4-R znaleziono u dziewięciu osób z czterech rodzin (ryc. 2). W rodzinach 1143 (Figura 2a), 1261 (Figura 2b) i 1283 (Figura 2c), odpowiednio, mutacje segregujące Arg165Trp, Ile170Val i Ile301Thr, wszyscy nosiciele mutacji mieli historię otyłości, ale wiek wystąpienia i nasilenie otyłości wahało się między tymi rodzinami i wewnątrz nich. W ostrym kontraście, trzy nośniki mutacji MC4-R. W rodzinie 1417 nie miały historii otyłości (Figura 2e). Mutacja MC4-R segregująca w tej rodzinie to nowa mutacja zmiany ramienia MC4-R 47-48insG. Ta mutacja powoduje ekspresję nieprawidłowego peptydu zawierającego pierwsze 16 aminokwasów MC4-R i 12 dodatkowych aminokwasów. Dlatego należy spodziewać się prawdziwego haploinsuficiency u nosicieli tej mutacji. Uważna kliniczna ocena heterozygotycznych heterozygotycznych nośników MC4-R 47-48insG z rodziny 1417 nie wykazała żadnych wyników, które wyjaśniałyby niepełną penetrację otyłości u tych osób (Figura 2e). Figura 2 Figi, badanie przesiewowe mutacji i fenotypy w dostępnych członkach rodziny nosicieli mutacji MC4-R. Dla każdej mutacji górna część figury przedstawia strukturę rodową rodziny nosiciela. Wiek (lata), BMI (kg / m2) i wynik Z-score (odchylenie standardowe BMI) wskazano u każdego osobnika. Strzałki wskazują probandy. Wykluwane symbole oznaczają otyłość (30. BMI <40 kg / m2). Wypełnione symbole oznaczają wczesną chorobliwą otyłość (BMI. 40). Napełnione symbole oznaczają historię otyłości u dzieci (otyłość przed 20 rokiem życia). Dolna część każdej części figury przedstawia wynik genotypowania PCR-RFLP każdego dostępnego członka rodziny. Genotypowanie przeprowadzono stosując specyficzny test dla każdej mutacji, jak opisano w Methods. C +: kontrola pozytywna (amplifikowana z klonowanej mutacji i trawiona); C .: kontrola negatywna (amplifikowana z receptora typu dzikiego i trawiona). (a) W rodzinie 1143 mutacja Arg165Trp została przesłana do probanta III: 3 przez jej otyłego ojca II: 1. Rozwinął otyłość w okresie niemowlęcym (BMI = 31 kg / m2 po 16 latach, Z-score = 4,6 SD BMI). W wieku dorosłym osiągnął diagnostyczny punkt odcięcia dla chorobliwej otyłości, ponieważ jego maksymalny czas życia BMI wynosił 41 kg / m2 w wieku 30 lat. Jego zmienność wagi życia wynosiła 90. 125 kg. Pseudo-kuzyn III: 6, który nosił mutację, miał chorobliwą postać otyłości o wczesnym początku (80 kg w wieku 10 lat i 100 kg w wieku 16 lat). Jej matka, II: 3, bardzo przypominała proband III: 3, ale brak było dokładnych danych fenotypowych. (b) W rodzinie 1261 mutację Ile170Val przekazała otyła matka I: 2, która rozwinęła otyłość w okresie dojrzewania (w wieku 14 lat, BMI 28 kg / m2, Z-score = 3). Jej dorosła zmienność masy ciała wynosiła 50. 90 kg [patrz też: tomaszowskie centrum zdrowia, witamina c lewoskrętna wikipedia, badania kontrolne po urlopie macierzyńskim ] [podobne: kamikadze, rak płaskonabłonkowy płuca, podkolanówki kompresyjne ]