Mutacje receptora melanokortyny-4 są częstą i niejednorodną przyczyną chorobliwej otyłości ad 7

Przekazała mutację także swojej córce II: 3, która przeszła nadwagę w wieku dojrzewania (14 lat, BMI = 28 kg / m2, Z-score = 3,5), a jej BMI 30,4 kg / m2 (Z-score = 3.8) w wieku 20 lat. Jej maksymalna waga wynosiła 82 kg po 20. roku życia. (C) W rodzinie 1283 wszyscy nosiciele mutacji Ile301Thr byli otyli. Brat probanda jest chorym na otyłość mężczyzną (BMI 57,1, procent tkanki tłuszczowej 54%), z ciężką otyłością rozwiniętą we wczesnym dzieciństwie. Jego masa urodzeniowa była normalna (2,8 kg). Miał BMI 22 kg / m2 (Z-score = 4,3) w wieku 9 lat, a on był chorobliwie otyły (BMI 47 kg / m2, Z-score = 13) po 14 latach. Jego dorosła zmiana masy ciała wynosiła od 117 do 185 kg. Jego otyłość jest komplikowana przez nietolerancję glukozy i hipertriglicerydemię. Mutacja została przekazana tej parze rodzeństwa przez ojca I: 1, który miał mniej ciężką postać otyłości o późniejszym początku (po 20 roku życia). (d) W rodzinie 1413 nie było danych klinicznych ani genotypów dla rodziców probanta i II: 2 niosących konstytucyjnie aktywną mutację Leu250Gln. Jej brat II: nie nosi mutacji. (e) W rodzinie 1417 mutacja zmiany ramki 47-48insG została przesłana do probandu II: 3 przez jej nieobszarną matkę I: 2 (BMI = 21 kg / m2). Nigdy nie miała problemów z nadwagą ani w okresie niemowlęcym, ani w okresie dojrzewania, a jej maksymalny osiągnięty BMI wynosił 22 kg / m2. Ona umiarkowanie kontroluje masę ciała, z deklarowanym ograniczeniem diety poniżej jednego na rok i nie jest sportsmenką. Przekazała również mutację swoim dwóm starszym synom, II: i II: 2. Oboje są młodymi samcami bez otyłości, w wieku 25 i 24 lat, z BMI odpowiednio 25,5 i 22 kg / m2. Hipotezę recesywnej transmisji otyłości związanej z MC4-R oceniono w rodzinie 1417. Genotypowanie w locus MC4-R wskazało, że proband dzielił te same haplotypy co jej młodszy chudy brat. Analiza FISH nie wykazała żadnego chromosomalnego przegrupowania locus MC4-R w probandzie. Southern bloty z użyciem wielu enzymów restrykcyjnych nie wykazały dowodu na delecję w locus MC4-R. Sekwencja całego genu MC4-R, w tym 5. i 3. nieulegające translacji regiony nie wykazały drugiej mutacji MC4-R w probandzie. Zmienna penetracja otyłości powiązana z mutacjami MC4-R w rodzinie 1417, jak również zmienna ekspresja otyłości związanej z mutacjami MC4-R w innych rodzinach, może być spowodowana genetycznymi zmianami w genach liganda MC4-R. Stu chorobliwie otyłych pacjentów z tej samej kohorty, które przeszukiwano pod kątem mutacji MC4-R przeszukiwano pod kątem mutacji przez PCR-SSCP w trzech eksonach kodujących gen AGRP i w części kodującej (3-MSH) genu POMC. Nie znaleziono wariantów w części kodującej (3-MSH) genu POMC u wszystkich badanych osobników. Dwie ciche mutacje (G423A i C690T) znaleziono w sekwencji kodującej AGPR dwóch różnych pacjentów. Dyskusja Sugerowano, że poligeniczne choroby metaboliczne, takie jak otyłość, wynikają z addytywnego i interaktywnego działania ograniczonej liczby powszechnych wariantów genetycznych (5). Alternatywnie, predyspozycje do nadmiernego przyrostu masy ciała w danym środowisku mogą zależeć od wielu rzadkich mutacji (z różną penetracją) w dużym zestawie genów (5). Badanie to dostarcza dowodów, że MC4-R jest pierwszym z takich genów. MC4-R wykazuje wyższą częstość mutacji w typowej otyłości olbrzymiej niż u osób zdrowych. Ten znaczący trend obserwuje się w badaniach. Uwzględniając nasze, pięć grup niezależnie przeszukało MC4-R pod kątem mutacji w sumie 1136 pacjentów (12-15, 33); 771 było wyjątkowo otyłych (waga> 99. percentyla u dzieci lub BMI> 40 kg / m2 u dorosłych), a 315 miało BMI poniżej 30 (50 miało nieznany lub pośredni BMI). Trzy warianty missense, Val103Ile, Thr112Met i Ile251Leu oraz jedna cicha mutacja stwierdzono zarówno u osób wyjątkowo otyłych, jak i szczupłych. Przeciwnie, podczas gdy w sumie 15 zmutowanych alleli MC4-R znaleziono tylko w 18 skrajnie otyłych probandach (2,3% z 771), nie znaleziono dodatkowej mutacji tylko u 315 szczupłych osobników (P <0,005, dokładny test Fishera) . Wysoka częstotliwość (4%) rzadkich mutacji MC4-R stwierdzona w naszej francuskiej chorobliwie otyłej populacji nie różni się znacząco od obserwowanej wcześniej populacji chorych na otyłość, ale potwierdza, że mutacje MC4-R wiążą się z dużą bezwzględną liczbą przypadków chorobliwa otyłość. Rzeczywiście, ponieważ 0,5% francuskiej populacji ma BMI powyżej 40 kg / m2 (34), nasze wyniki sugerują, że częstość występowania otyłości olbrzymiej z powodu mutacji MC4-R we francuskiej populacji może być bliska na 5000. Wcześniej rzadkie monogeniczne formy otyłości u ludzi zostały zidentyfikowane poprzez związane z nimi nieprawidłowości wewnątrzwydzielnicze (7. 11) [przypisy: przygotowanie do rektoskopii, profilaktin koncentracja, ból piszczeli po bieganiu ] [hasła pokrewne: odchudzanie roku vita slim opinie, balsam kapucyński ulotka, pompa insulinowa refundacja ]