Mutacje receptora melanokortyny-4 są częstą i niejednorodną przyczyną chorobliwej otyłości ad 8

Przeciwnie, przez ekstensywne fenotypowanie i porównywanie nosicieli mutacji MC4-R z nosicielami nie mutującymi, nie wykryliśmy żadnych specyficznych klinicznych lub biologicznych objawów charakteryzujących nosicieli mutacji MC4-R, z wyjątkiem tendencji do wcześniejszego początku i cięższej otyłości w wieku 20. W podgrupie pacjentów z odchyleniem standardowym swoistym względem płci BMI powyżej 1,5 w wieku 20 lat częstość występowania rzadkich mutacji w MC4-R wynosiła 6%. Podczas gdy to odkrycie jest zgodne z częstością mutacji MC4-R stwierdzanych u otyłych dzieci wybranych z niższym punktem odcięcia dla otyłości (14), dodatkowe badania w większych kohortach będą konieczne, aby potwierdzić zwiększoną wrażliwość przyniesioną przez te kryteria diagnostyczne. Potwierdzenie patogennej roli mutacji missense obejmuje funkcjonalną charakterystykę zmutowanego receptora. Poprzez systematyczne testowanie funkcji różnych zmutowanych receptorów w systemie bazowym komórek, stwierdziliśmy, że wszystkie oprócz dwóch mutacji związanych z otyłością zaburzały funkcję receptora w naszym teście, podczas gdy polimorficzne warianty receptora nie. Wynik ten wzmacnia epidemiologiczny argument za rolą tych mutacji MC4-R w otyłym fenotypie probantów i ponownie podkreśla wyniki uzyskane w poprzednich badaniach. Rzeczywiście, ten jedyny nonsens (Tyr-35-Stop) (14) i trzy mutacje z przesunięciem ramki odczytu (732-733insGATT, 631-634delCTCT, 47-48insG) (odnośniki 12, 13 i to badanie) opisane w MC4-R można uznać za mutacje powodujące utratę funkcji. Wykazano, że wcześniej badana mutacja (Ile137Thr) zaburza działanie MC4-R (15). Łącznie 11 spośród 15 zmutowanych alleli MC4-R znalezionych u 14 z 18 skrajnie otyłych osobników ma znaczący wpływ na funkcję receptora. Dwie mutacje (ThrllSer i Arg18Cys) wykryte w chorobliwie otyłych osobnikach, które nie zmieniały znacząco funkcji MC4-R znajdują się w regionie końca NH2 białka. Ten region końca NH2 MC4-R można usunąć bez wpływu na wiązanie liganda (35). Jest możliwe, że ten region jest niezbędny dla innej właściwości receptora, która może nie być oceniana za pomocą naszych testów. Wymagane będą dodatkowe badania, aby odrzucić wszelkie efekty funkcjonalne dla mutacji Thr11Ser i Arg18Cys. Opisana w tym badaniu mutacja Leu250Gln jest pierwszą mutacją związaną z otyłością prowadzącą do konstytutywnej aktywacji MC4-R. Związek tej mutacji z otyłością jest zaskakujący, ponieważ aktywacja MC4-R powinna skutkować zwiększonym sygnałem sytości. Rzeczywiście, proponowane zastosowanie długo działającego agonisty MC4-R w leczeniu otyłości powinno zostać ponownie rozważone z uwagi na ten wynik. Jednakże, ponieważ konstytutywna aktywacja w teście opartym na komórkach może nie odzwierciedlać prawidłowo zachowania in vivo tego zmutowanego receptora, wymagane są dodatkowe badania, aby dokładnie zrozumieć rolę mutacji Leu250Gln MC4-R w otyłym fenotypie naszego probandu. Zmniejszoną penetrację i zmienną ekspresywność zaobserwowano w większości chorób związanych z mutacjami w GPCR (36). W tym badaniu wykazaliśmy, że po raz pierwszy wierzymy, że mutacje heterozygotycznych mutantów MC4-R u ludzi nie zawsze prowadzą do otyłości. Heterozygous MC4-R + /. myszy wykazują również szeroką zmienność w fenotypie z dorosłą masą, od dorosłej, od typu dzikiego do homozygotycznego MC4-R. /. myszy (22). Ponieważ rozważana cecha jest cechą ilościową i zależną od środowiska, lepsza ocena penetracji otyłości u nosicieli mutacji MC4-R będzie wymagała przeglądu dużych, dobrze fenotypowanych rodników w wielu dodatkowych badaniach. Na zmniejszoną penetrację i zmienną ekspresyjność otyłości związaną z mutacjami MC4-R mogą mieć wpływ warianty genów modyfikujących, które są zarówno wewnętrzne, jak i zewnętrzne w stosunku do szlaku melanokortyny. Nie znaleźliśmy żadnych dowodów na istotne funkcjonalnie zmiany w a-MSH lub AGRP, które są nieodłącznie związane ze szlakiem, ale te negatywne dane należy interpretować ostrożnie. Zmniejszona penetracja i zmienna ekspresja otyłości obserwowana między rodzinami w tym badaniu może być również powiązana z różnicującym funkcjonalnym działaniem mutacji receptora. Ponieważ oczekuje się, że wiele z poprzednich mutacji znalezionych w MC4-R doprowadzi do skrócenia białka, postawiono hipotezę, że otyłość u nosicieli mutacji MC4-R wynikała z haploinsuficiency (13, 14). W przeciwieństwie do tego, ostatnie badanie na małej populacji pacjentów z delecjami chromosomu 18q, niektóre z nich hemizygotyczne w locus MC4-R, potwierdza hipotezę, że zaangażowanie MC4-R w otyłość może odzwierciedlać dominujący negatywny efekt (37). )
[patrz też: niedobór witaminy d3 objawy u dorosłych, osocze bogatopłytkowe opinie, rak płaskonabłonkowy płuca ]
[patrz też: depilacja laserowa twarzy, badania kontrolne po urlopie macierzyńskim, laserowe wybielanie zębów cena ]