Mutacje receptora melanokortyny-4 są częstą i niejednorodną przyczyną chorobliwej otyłości

Poprzez integrację agonistycznego sygnału sytości, dostarczanego przez hormon stymulujący melanocyty (a-MSH) i sygnał antagonistyczny, zapewniany przez białko związane z agouti (AGRP), receptor melanokortyny-4 (MC4-R) jest kluczowym elementem w podwzgórzowej kontroli przyjmowania pokarmu. Inaktywacja genu kodującego receptor sprzężony z białkiem G powoduje otyłość u myszy. U ludzi mutacje przesunięcia ramki odczytu w MC4-R powodują dominującą formę otyłości o wczesnym początku w dwóch rodzinach. W tym badaniu znajdujemy wysoką częstotliwość (4%) rzadkich heterozygotycznych mutacji MC4-R w dużej populacji chorych z otyłością. Nie znaleziono takich mutacji w kontrolach. Analizując fenotypy probantów niosących te mutacje, demonstrujemy, że ci pacjenci wykazują powszechną, nieprzytądną postać otyłości. Co ciekawe, analiza funkcjonalna zmutowanych receptorów wskazuje, że defekty związane z otyłością w MC4-R sięgają od utraty funkcji do aktywacji konstytutywnej. Transmisja tych mutacji w rodzinach nosicieli wskazuje na zmienną ekspresywność, która nie jest związana z funkcjonalną ciężkością mutacji. Ta zmienna ekspresja otyłości związanej z MC4-R nie wynika z różnic w genach dla a-MSH lub AGRP. Podsumowując, wyniki te pokazują, że mutacje MC4-R są częstą, ale niejednorodną genetyczną przyczyną chorobliwej otyłości. Wprowadzenie Otyłość jest najczęstszym i najszybciej rosnącym problemem żywieniowym w krajach zachodnich. Drastycznie zwiększając śmiertelność (1) i ryzyko zachorowalności na nadciśnienie, dyslipidemię, cukrzycę i choroby sercowo-naczyniowe (2), stan ten stał się jednym z głównych problemów zdrowia publicznego w XXI wieku (3, 4). Otyłość jest złożoną chorobą wieloczynnikową spowodowaną interakcją czynników genetycznych i środowiskowych (5, 6). Potencjalną implikację czynników genetycznych w rozwoju otyłości u ludzi dobrze ilustruje opis pięciu monogenicznych postaci otyłości u ludzi (7-15). Geny zaangażowane w te formy otyłości kodują białka osi leptyny i cele ekspresji leptyny uwikłane w mózg zaangażowane w szlak melanokortyny. Obejmują one leptynę (7, 8), receptor leptyny (9), prokonwertazę (11), pro-opiomelanokortynę (POMC) (10) i receptor melanokortyny-4 (MC4-R) (12. 14, 15) . Z wyjątkiem MC4-R, mutacje w tych genach powodują rzadkie, recesywne, syndromiczne formy otyłości, związane z wieloma zaburzeniami endokrynologicznymi (7, 10, 11, 13-15). MC4-R jest białkiem 332-aminokwasowym kodowanym przez pojedynczy gen egzonu zlokalizowanym na chromosomie 18q22 (16, 17). MC4-R należy do rodziny siedmiu transbłonowych sprzężonych z białkiem G receptorów (GPCR) i sygnałów przez aktywację cyklazy adenylanowej (16). MC4-R integruje sygnał agonisty dostarczony przez hormon stymulujący melanocyty (a-MSH) (18), melanokortinę wytwarzaną przez zależne od prokonvertazy 1. Cięcie POMC (19) i sygnał antagonistyczny dostarczany przez białko związane z agouti (AGRP ) wyrażone w podwzgórzowym łukowatym jądrze, w neuronach różnych od neuronów POMC (20, 21). Znaczenie MC4-R w regulacji masy ciała wyraźnie wykazuje fenotyp otyłości homozygotycznych myszy z niedoborem MC4-R (22). Heterozygous MC4-R + /. myszy prezentują średnio średni wzrost wagi, kobiety są bardziej dotknięte niż mężczyźni (22). Opisaliśmy przypadek otyłości u ludzi związany z mutacją zmiany ramki odczytu w MC4-R (12). Przypadek ten różni się od wcześniej opisanych monogenicznych postaci otyłości dominującą transmisją chorobliwie otyłego fenotypu oraz brakiem towarzyszących mu objawów endokrynologicznych (12). Opis podobnego przypadku (13) i raportu kilku błędów misyjnych MC4-R i mutacji nonsensownych w 1% dwóch kohort bardzo otyłych dzieci (14) i dorosłych (15) sugerują, że takie mutacje mogą być częstszą przyczyną otyłość niż formy syndromiczne spowodowane innymi genami. Ograniczone informacje na temat funkcji większości mutacji missense oraz niepełnej fenotypowej charakterystyki pacjentów i ich rodzin nie pozwoliły jeszcze na zbudowanie przypadku ogólnego znaczenia mutacji MC4-R w otyłości u ludzi. Metody Przedmioty i fenotypy. Wylosowaliśmy 209 osób z kohorty chorobliwie otyłych niespokrewnionych probandów niezależnych rodzin. DNA oraz dane kliniczne i metaboliczne z tych probantów i ich rodzin zebrano w opisany sposób (23). Krótko mówiąc, zostali zwerbowani przez Departament Żywienia w Hôtel-Dieu Hospital w Paryżu lub przez bezpłatny numer we Francji. W historii ich wagi wszyscy ci pacjenci osiągnęli diagnostyczny punkt odcięcia dla otyłości olbrzymiej, tj. Wskaźnik masy ciała (BMI)> 40 kg / m2
[patrz też: laserowe wybielanie zębów cena, przygotowanie do rektoskopii, paznokcie w kształcie migdałów ]
[więcej w: badania kontrolne po urlopie macierzyńskim, laserowe wybielanie zębów cena, szczepionki na meningokoki ]