Mutacje w ludzkim genie SC4MOL kodującym oksydazę sterolową powodują łuszczycowe zapalenie skóry, małogłowie i opóźnienie rozwojowe ad 5

Nie zaobserwowano znaczących różnic w populacji monocytów (dane nie przedstawione). W przedziale limfocytów zarówno pacjent, jak i ojciec mieli znacząco wyższy odsetek limfocytów T CD8dim, którzy również byli CD28CCD56 + w porównaniu z grupą kontrolną (Figura 4A i Tabela Uzupełniająca 2). Obniżenie poziomu CD8 i CD28 oraz nagromadzenie limfocytów T CD28 + CD56 + wskazuje na wszechobecną aktywację immunologiczną w przebiegu przewlekłej choroby zapalnej lub starzenia (19). Zaskakujące jest to, że ojciec pacjenta, który ma normalną skórę, wykazywał profil immunologiczny podobny do profilu pacjenta i oba są uderzająco różne od wszystkich kontroli w tym badaniu i tych obserwowanych w przypadku innych chorób zapalnych (19). Rycina 4 Nieprawidłowości w neurobiocytach w niedoborze SMO. (A i B) Populacje leukocytów analizowano za pomocą wielokolorowej cytometrii przepływowej; podzbiory identyfikowane przez profile forward / scatter, z dojrzałymi granulocytami, monocytami i limfocytami, odpowiednio, w bramkach A, B i C. Przedstawione tu dane kontrolne reprezentują próbki krwi pobrane od 20 zdrowych osób. (A) Profile cytometryczne dla CD25, CD69, CD86, HLA-DR, TLR-2 i TLR-4 (bramka i, histogramy fluorescencji CD16b) i (B) dla dojrzałych granulocytów / neutrofili. Pokazano również w A: profile CD4, CD8 limfocytów T CD3 +; i CD28nullCD56 + w limfocytach T CD8dim (bramka iv). Nie zaobserwowano znaczących różnic w populacji monocytów (dane nie przedstawione). (C) Nakładka poddanych obróbce i nietraktowanych profili cytometrycznych. Należy zauważyć, że 50% kontrolnych granulocytów migrowało do TLR-2 + TLR-4. po leczeniu ATZ. (D) wytwarzanie IL-6 przez fibroblasty skóry ze zdrowej kontroli i pacjenta po traktowaniu TNF-a i TNF-a plus symwastatyna lub tylko w medium. * P <0,01. Dane są przedstawione jako średnie. SD. Ponieważ wiadomo, że łuszczyca i łuszczycowe zapalenie stawów są napędzane przez wytwarzanie pewnych cytokin, w tym TNF-a. oraz IL-6, profile cytokin w surowicy pacjenta i ojca badano za pomocą testu multipleksowego Luminex (Tabela dodatkowa 3). Zgodnie z danymi z cytometrii przepływowej, poziom wielu prozapalnych i chemokin związanych z aktywacją granulocytów i monocytów był zwiększony u pacjenta, aw mniejszym stopniu u jej ojca, w tym GM-CSF, cytokiny zgłoszonej do wywołania erupcji łuszczycy u ludzie (20). IL-6 i IL-8 były również podwyższone w surowicy pacjenta (Tabela dodatkowa 3). Podwyższenie IL-6 i IL-8 zostało wykazane w skórze łuszczycowej i fibroblastach i jest uważane za wzmacniacz stanu zapalnego skóry (21). Klasyczna prozapalna cytokina TNF-a był prawidłowy u pacjenta, zgodnie z niepowodzeniem reakcji zapalenia skóry na leczenie TNF-a inhibitor etanercept. Hodowle fibroblastów skóry pacjenta wykazywały konstytutywne wytwarzanie IL-6 w porównaniu z kontrolnymi fibroblastami, niezależnie od liczby pasaży (figura 4D), a stężenie IL-6 było dalej zwiększane z dodatkiem rekombinowanego TNF-a, znanego induktora IL-6. Zgodnie z tymi odkryciami statyny hamują wytwarzanie cytokin wytwarzanych przez Th1 zarówno w hodowanych mikrogleju, jak iw modelu myszy (22). Aby zbadać możliwe powiązanie między wadą cholesterologenezy i wytwarzaniem cytokin, potraktowaliśmy kontrolę i fibroblasty pacjentów za pomocą symwastatyny, co zmniejsza związki biosyntezy cholesterolu, w tym metylosterydy (23, 24). Po 24 godzinach produkcja IL-6 przez fibroblasty pacjenta była znacznie zmniejszona nawet w obecności egzogennego TNF-a. (Figura 4D), co sugeruje, że nieprawidłowe wytwarzanie cytokin jest prawdopodobnie związane z cholesterologenezą. Zmniejszenie ekspresji TLR-4 indukowanej przez hamowanie SMO. Aktywacja TLR, takich jak TLR4 przez ligandy drobnoustrojowe, hamuje wypływ cholesterolu przez regulację ABCA1 (4), promując proliferację immunocytów przez sygnalizację LXR (25). Warto zauważyć, że ABCA1 jest ważnym transporterem do kontrolowania składu lipidów i cholesterolu w naskórku, krytycznym dla utrzymania prawidłowej funkcji bariery skórnej (26). Dlatego też zbadaliśmy ekspresję receptorów TLR poprzez bezpośrednie hamowanie SMO w prawidłowych leukocytach. Co uderzające, poprzez hamowanie SMO w prawidłowych leukocytach za pomocą ATZ, stwierdziliśmy ponad 6-krotny wzrost TLR-2 + TLR-4. populacja granulocytów (Figura 4C) i 2-krotne zmniejszenie ekspresji CD8 w prawidłowych limfocytach (Tabela 3). Połowa TLR-2 . TLR-4 + i 40% normalnych granulocytów TLR-2 + TLR-4 + straciło ekspresję TLR-4, a większość z nich stała się TLR-2-pozytywna, co sugeruje bezpośredni wpływ sterolu na sterol. oksydaza metylowa na ekspresję receptora TLR [przypisy: ból piszczeli po bieganiu, pompa insulinowa refundacja, ile kalorii ma mozzarella ] [podobne: podkolanówki kompresyjne, odchudzanie roku vita slim opinie, balsam kapucyński ulotka ]