Mutacje w ludzkim genie SC4MOL kodującym oksydazę sterolową powodują łuszczycowe zapalenie skóry, małogłowie i opóźnienie rozwojowe ad 6

TLR są związkiem pomiędzy wrodzonymi i adaptacyjnymi immunitetami u ludzi, a także związkiem między infekcją bakteryjną a metabolizmem lipidów w skórze. Analiza fenotypów limfocytów i limfocytów T prawidłowych leukocytów traktowanych ATZ za pomocą wielokolorowej cytometrii przepływowej. Sterowniki dyskusyjne są ważnymi składnikami błon komórkowych i tratw lipidowych i służą jako prekursory wielu związków bioaktywnych. SC4MOL jest eksprymowany niemal wszędzie w ludzkich tkankach zgodnie z profilami bazy danych EST (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/UniGene/ESTProfileViewer.cgi.uglist=Hs.105269) i atlas genów ludzkiego kodującego białka. transkryptom w 79 różnych tkankach ludzkich z różnych źródeł w bazie danych GEO (GDS596; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/GDSbrowser). Ekspresja tego genu jest najwyższa w wątrobie, mózgu, nadnerczach, limfoblastach, skórze, jądrach i tkankach naczyniowych. Dane ekspresji SC4MOL w hodowanych naskórkowych keratynocytach (GDS2611, GDS2903) i prawidłowych leukocytach (GDS3207) można również znaleźć w bazie danych GEO. Reakcja demetylacji C4 występuje u roślin, zwierząt i drożdży, chociaż struktura steroli i ich biosyntetyczne ścieżki różnią się w każdej grupie. Wcześniejsze badania wykazały, że tylko jeden SMO w drożdżach jest zaangażowany w demetylację zarówno 4,4-dimetylo-4-monometylo-steroli, jak i 2 różne SMO w roślinach (9). Ponieważ istnieje tylko jeden znany SMO u ludzi (kodowany przez gen SC4MOL), spekulujemy, że ludzki SMO będzie działał podobnie do jego homologu drożdżowego. Związki pośrednie sterolu wykryte u pacjenta z niedoborem SMO po raz pierwszy w naszej wiedzy dostarczają bezpośrednich dowodów na rolę ludzkiego SMO w demetylacji 4,4-dimetylowej i 4-monometylololi. Oprócz akumulacji 4,4 (3-dimetylosterolu, pacjent gromadził znacząco zwiększoną ilość 4-monometylololi, co sugeruje, że zarówno 4,4-dimetyloletole, jak i 4-monometylolole są substratami dla ludzkiego SMO. Nie wykryto 3-okso-4 (3-metylostyły w osoczu ani na skórze pacjenta, co sugeruje różnicę funkcjonalną między SMO człowieka i drożdży (27). Zatem mało prawdopodobne jest, aby ludzki SMO stosował jako substrat 3-oksometylsterol. Przeciwnie, w przeciwieństwie do drożdży, 3-oksometylsterol redukuje się do 4 (3-monometyloesterolu przez reduktazę 3-ketosteroidową (HSD17B7), zanim wejdzie on w drugą rundę demetylacji u ludzi (dodatkowa Figura 3 i odnośnik 28). Ponadto, chociaż 4,4,4-dimetylosterol był bardziej obfity niż 4 (3-monometylololi w próbkach od naszego pacjenta, gromadził się tylko 4 (3-monometylo-7-en-sterol, bez śladu 4,4-dimetylo-7 -en sterol. Te odkrycia sugerują, że 4. -Monometylsterol, ale nie 4,4. -Dimetylsterole, może być wykorzystywane w dół od A. 8-. 7 izomerazy. Podsumowując, ten wzór wskazuje, że 4-monometyloesterol może mieć funkcje fizjologiczne różniące się od funkcji 4,4-dimetylosterolu. Hiperproliferacja komórek skóry powoduje łuszczenie się skóry i charakterystyczną histopatologię widoczną w łuszczycowym zapaleniu skóry. Wszystkie znane zaburzenia genetyczne, które powodują zwiększone poziomy MAS obecnych w łuszczycowym lub skórno-łuszczycowym zapaleniu skóry u ludzi i myszy, w tym defekty DHCR14 / LBR, NSDHL i EBP (dodatkowa Figura 3 i pozycje 1, 5, 7). Jednakże żaden z defektów sąsiadujących lub odległych od kompleksu demetylacyjnego MAS, w tym CYP51, SC5D lub DHCR7, nie powoduje zmian skórnych (24, 29, 30). Obecne badania proliferacji komórek ujawniły zaburzenie cyklu komórkowego w komórkach od naszego pacjenta, zarówno w pożywce o ograniczonym poziomie cholesterolu (która powoduje zwiększoną biosyntezę cholesterolu de novo cholesterolu), jak i swoistej inhibicji SMO przez ATZ. Co ciekawe, pacjenci z defektami genetycznymi w NSDHL, który koduje enzym bezpośrednio poniżej SMO, okazjonalnie wykazują cechy kliniczne prawie identyczne z tymi u osób z wadami w EBP; jednak różnią się histopatologią zmian skórnych (1). Poza okresem noworodkowym, pacjenci z niedoborem NSDHL mają łuszczycowe zapalenie skóry, a czasami niedowładne zmiany podobne do Xanthoma podobne do obecności makrofagów obciążonych lipidami w skórze właściwej. Osoby z niedoborem EBP mają wczesne rozpoznanie choroby skóry, z typowym pojawieniem się atrofii, ale nie stanu zapalnego w biopsji skóry. Wcześniej donieśliśmy o obecności podwyższonych metylsteroli w płatkach skóry od pacjentów z łuszczycą pospolitą (31). Nasi pacjenci i chorzy na niedobór NSDHL akumulują 4,4-dimetylosterole w skórze, ale pacjenci z niedoborem EBP tego nie robią. Oznacza to, że chociaż MAS mogą odgrywać rolę w nadmiernym rozprzestrzenianiu się komórek skóry i zakłócaniu funkcji bariery skórnej, 4,4-dimetylosterole są unikalne w przyczynianiu się do zaburzeń funkcji odpornościowej. Prawie wszystkie choroby genetyczne w biosyntezie cholesterolu wykazują pewien stopień dysfunkcji immunologicznej, w tym zespół Smitha-Lemli-Opitza (SLOS) i niedobór kinazy mewalonianowej (MVK) (32, 33)
[patrz też: niedobór witaminy d3 objawy u dorosłych, balsam kapucyński ulotka, badania kontrolne po urlopie macierzyńskim ]
[więcej w: pompa insulinowa refundacja, depilacja laserowa twarzy, badania kontrolne po urlopie macierzyńskim ]