Mutacje w ludzkim genie SC4MOL kodującym oksydazę sterolową powodują łuszczycowe zapalenie skóry, małogłowie i opóźnienie rozwojowe ad 7

Pacjenci z łagodnymi mutacjami w genie MVK z zespołem hiper-IgD, okresową gorączką i wysokim poziomem IgA. U pacjentów tych często występują zmiany skórne, zapalenie stawów, powiększenie węzłów chłonnych i powiększenie śledziony. Wcześniejsze badania sugerują, że anomalie w układzie odpornościowym pacjentów z SLOS i MVK mogą odnosić się do gromadzenia się mewalonianu i związanej z nim syntezy izoprenoidów (34) lub nieprawidłowego składu cholesterolu tratw lipidowych w immunocytach (35). Jednak badania te nie wykazały kompleksowych parametrów immunologicznych ani profili immunocytów. Tak więc, nasze wyniki dostarczają pierwszych dowodów na naszą wiedzę, że nieprawidłowości immunologiczne obserwowane u pacjentów z zaburzeniami w cholesterologenezy różnią się od innych zaburzeń. Ponieważ naskórkowy skład lipidowy jest ważny dla funkcji bariery skórnej, defekt w syntezie cholesterolu de novo, który wpływa na skład lipidowy naskórka może zaburzyć działanie bariery i przyczyniać się do rozregulowania funkcji odpornościowej. Jednak wyjątkowy profil immunocytów obserwowany u naszego pacjenta i jej ojca jest uderzająco odmienny od tego, który zwykle obserwowano w przypadku zaburzeń bariery skórnej, co sugeruje, że są one mało prawdopodobne wyłącznie jako wtórne nieprawidłowości. Ponadto, metylsterole są silnymi ligandami dla LXR, podczas gdy większość innych steroli nie jest, a aktywowany LXR wiąże się z promotorem TLR-4 przez miejsce LXRE w celu regulacji ekspresji TLR-4 (36). Zatem zmniejszenie ekspresji TLR-4 w niedoborze SMO może być związane z hamowaniem LXR przez T-MAS, który jest strukturalny podobny do FF-MAS. Ponieważ TLR-4 odgrywa rolę hamującą zarówno w odpowiedzi immunologicznej, jak i wypływie sterolu przez ABCA1, zmniejszenie ekspresji TLR4 może prowadzić do zwiększonego transportu lipidów i odpowiedzi cytokinowej w skórze w odpowiedzi na zakażenie bakteryjne, prowadząc ostatecznie do ciężkiego łuszczycowego zapalenia skóry obserwowanego w nasz pacjent. Co ciekawe, region promotora ABCA1 również ma miejsce LXRE, które jest silnie hamowane przez sygnalizację TLR-4 (4). Te potencjalne połączenia implikują unikalne funkcje oksydazy metylu sterolu w regulacji funkcji immunologicznych w skórze i krwi. Warto zauważyć, że najgłębsze nieprawidłowości immunocytów u pacjenta i, w mniejszym stopniu, u jej ojca stwierdzono w granulocytach. Defekty w tworzeniu dojrzałych jąder granulocytów obserwuje się także u osób, które posiadają mutację C14 sterolu reduktazy (receptor L) (37). Pojawienie się podobnych nieprawidłowości w granulocytach u osób z defektami w sąsiednich etapach szlaku syntezy cholesterolu może być przypadkowe. Jednak patologia bogata w granulocytozy / neutrofile jest również charakterystyczna dla łuszczycy i łuszczycowego zapalenia stawów, a nasze odkrycia sugerują bezpośredni związek między demetylacją MAS i wrodzoną odpornością (38, 39). Intrygujące jest również spekulowanie, że łagodny wzrost 4,4-dimetylosteroli obserwowany u ojca chorego może mieć związek z jego historią wczesnej zapalnej choroby stawów. Na poparcie tego, dwóch innych ojcowskich krewnych z historią wczesnego początku zapalenia stawów również nosi mutację 519T AA znalezioną u ojca (dodatkowa Figura 2). Co ciekawe, stało się oczywiste w ostatnich latach, że statyny hamują kilka kluczowych funkcji układu odpornościowego i wpływają na rozwój choroby autoimmunologicznej niezależnej od obniżenia poziomu cholesterolu (40). Przeciwnie, jego efekty modulowania immunologicznego są prawdopodobnie związane z redukcją związków pośrednich do cholesterologenezy (41). Podsumowując, zidentyfikowaliśmy pierwszego pacjenta cierpiącego na naszą wiedzę z niedoborem SMO, nowego enzymu w kompleksie demetylacyjnym C4 metylosterolu. Miała wrodzoną kataraktę i rozwinęło łuszczycowe zapalenie skóry z obecnością komórek lipidowych w skórze właściwej w sposób przypominający syndrom CHILD. Co ważne, nasz pacjent miał również nieprawidłowy profil ekspresji TLR prawdopodobnie wywołany przez nieprawidłowe metabolity gromadzące się z powodu niedoboru SMO. Nasze badania dostarczają dowodów na to, że gen SC4MOL funkcjonuje nie tylko w syntezie steroli de novo, a zatem jest krytyczny dla funkcji bariery skórnej (42), ale także reguluje proliferację komórek i regulację immunologiczną. Podsumowując, wyniki wskazują, że defekty genu SC4MOL wpływają na większość głównych procesów, które są krytyczne dla patogenezy łuszczycowego zapalenia skóry. Metody Badanie to przeprowadzono zgodnie z protokołem IRB zatwierdzonym przez University of Pittsburgh. Pisemną świadomą zgodę otrzymano od uczestników badania. Genomowe DNA i amplifikacja cDNA i sekwencjonowanie. Całkowite RNA i genomowe DNA (gDNA) ekstrahowano z fibroblastów pacjenta w celu odwrotnej transkrypcji, amplifikacji PCR i sekwencjonowania, jak opisano wcześniej (43).
[więcej w: laserowe wybielanie zębów cena, podkolanówki kompresyjne, depilacja laserowa twarzy ]
[patrz też: laserowe wybielanie zębów cena, szczepionki na meningokoki, polana szymoszkowa basen ]