Mutacje w ludzkim genie SC4MOL kodującym oksydazę sterolową powodują łuszczycowe zapalenie skóry, małogłowie i opóźnienie rozwojowe

Defekty w syntezie cholesterolu wywołują wiele różnych objawów, od śmiertelności noworodków do względnie łagodnych cech dysmorficznych i opóźnienia rozwojowego u osób z zespołem Smitha-Lemli-Opitza. Podajemy tutaj identyfikację mutacji w genie sterol-C4-metylo oksydazy (SC4MOL) jako przyczynę autosomalnego zespołu recesywnego u człowieka z łuszczycowym zapaleniem skóry, bólem stawów, wrodzoną zaćmą, małogłowiem i opóźnieniem rozwojowym. Gen ten koduje oksydazę sterol-C4-metylową (SMO), która katalizuje demetylację C4-metylosteroli w szlaku syntezy cholesterolu. C4-Metylsterole są sterolami aktywującymi mejozę (MAS). Występują w wysokich stężeniach w jądrach, a jajniki i odgrywają rolę w aktywacji mejozy. W badaniu tym stwierdziliśmy, że nagromadzenie MAS u pacjenta prowadziło do nadmiernego rozprzestrzeniania się komórek zarówno skóry, jak i krwi. Niedobór SMO istotnie zmienił także fenotyp immunocytów i funkcję in vitro. MAS służą jako ligandy dla receptorów X wątroby. i . (LXRa i LXRa), które są ważne w regulacji nie tylko transportu lipidów w naskórku, ale także odporności wrodzonej i adaptacyjnej. Niedobór SMO reprezentuje defekt biochemiczny w szlaku syntezy cholesterolu, którego widmo kliniczne pozostaje do zdefiniowania. Wprowadzenie Cholesterol jest kluczowym składnikiem błon komórkowych i tratw lipidowych i jest bezpośrednim prekursorem sterydów, witaminy D i kwasów żółciowych. Wiele zaburzeń syntezy cholesterolu ma wspólne cechy kliniczne, takie jak nieprawidłowa morfogeneza, opóźnienie wzrostu i zaburzenia psychoruchowe (1). Istnieją jednak uderzające różnice sugerujące, że obniżona synteza cholesterolu de novo jako takiego może nie być podstawą niektórych objawów, w tym zaćmy, a także zaburzeń skóry i układu odpornościowego. Ostatnio ostatnie badania wskazują, że akumulacja steroli poprzedzających cholesterol i zastąpienie cholesterolu niektórymi z tych steroli w tratwach lipidowych odgrywają kluczową rolę w patofizjologii [2]. Sterole aktywujące mejozę (MAS) były pierwszą grupą związków pośrednich do biogenezy cholesterolu, które okazały się mieć ważne funkcje pozawątrobowe u ssaków. Należą do nich 4,4 (3-dimetylo-5 (3 -cholesta-8,24-dien-3 (3-ol (steriotwórczy steriol mejotyczny [T-MAS]), 4,4 (3-dimetylo-5 (3-cholesta-8. 14,24-trien-3 (3 -ol (sterole aktywujące mejozę pęcherzykowe [FF-MAS]) i zymosterol. Występują w wysokim stężeniu w jądrach i jajnikach oraz odgrywają rolę w dojrzewaniu oocytów i aktywacji mejozy. Funkcja MAS poza narządami rozrodczymi nie jest dobrze zbadana. FF-MAS jest również ligandem dla receptorów X wątroby (LXR) (3). Wiadomo, że przekazywanie sygnałów LXR reguluje przesłuch pomiędzy metabolizmem zapalnym i cholesterolem, co jest ważne w regulowaniu wypływu cholesterolu w naskórku (4). Związek między MAS i nadproliferacyjnymi zapalnymi chorobami skóry ilustruje szereg wad genetycznych na szlaku przetwarzania MAS. Oczekuje się, że sześć genów zaangażowanych będzie w metabolizm MAS (Suplementowa Rycina 3, materiał uzupełniający dostępny online w tym artykule; doi: 10.1172 / JCI42650DS1). Autosomalne recesywne defekty w DHCR14B / LBR prowadzą do pozapaletowego zwapnienia. (HEM) dysplazja, która jest śmiertelnym stanem noworodkowym u ludzi, podczas gdy mutacje tego genu u myszy powodują rybią łuskę i anomalie neutrofilowe (5). Haploinsuficiency of DHCR14B / LBR prowadzi do anomalii Pelgera-Huëta zmienionej morfologii jądrowej w granulocytach (6). NSDHL i EBP to geny związane z X, które prowadzą do embrionalnej letalności u większości mężczyzn. Heterozygotyczne mutacje w NSDHL u kobiet powodują wrodzoną hemidysplazję z zespołem mieszków żółciowych i zespołem defektów kończyn (CHILD), a mutacje EBP powodują chondrzysplazję punctata 2 (CDPX2). Mutacje w mysich homologach EBP i NSDHL prowadzą do prążkowania i odsłoniętych łat na skórze (7). W tym badaniu scharakteryzowano defekty genetyczne w SC4MOL (OMIM 607545), kodujące oksydazę sterol-C4-metylową (SMO). Ta wada reprezentuje to, co uważamy za pierwszy możliwy autosomalny stan recesywny w szlaku demetylacji MAS, łączący demetylację MAS z nadmierną proliferacją komórek, homeostazę cholesterolu i regulację immunologiczną w skórze i krwi i dostarczający modelu do badania patogenezy choroby łuszczycowej skóry w ta grupa zaburzeń. Wyniki Prezentacja kliniczna. 13-letnia kobieta została przedstawiona w celu oceny ciężkiej ich erytrodermii z ichtiofauny, która dotyczy całego jej ciała, ale oszczędza dłonie (ryc. 1, A. C)
[więcej w: odchudzanie roku vita slim opinie, podkolanówki kompresyjne, tomaszowskie centrum zdrowia ]
[więcej w: profilaktin koncentracja, paznokcie w kształcie migdałów, ból piszczeli po bieganiu ]