Regulacyjna rola DR4 w spontanicznym modelu transgenicznym cukrzycy DQ8 ad 5

Wszyscy biorcy, z wyjątkiem jednego (który otrzymał komórki BM DQ8 + DR4 + / mII P / RIP-BM7), byli wolni od cukrzycy w 8-tygodniowym okresie obserwacji. Rekonstytucja przebiegła pomyślnie i była stabilna, jak określono przez ekspresję odpowiednich ludzkich cząsteczek MHC klasy II na komórkach B220 + u ludzkich odbiorców ujemnych względem MHC klasy II (Figura 4a) i przez dodatnio wybrane dojrzałe splenocyty CD4 lub CD8 (Figura 4a). Kiedy jednak przeanalizowaliśmy trzustki u odbiorców, ujawniono inny obraz. Chociaż zapalenie ucha stwierdzono u wszystkich biorców, ciężkość zapalenia wyrostka robaczkowego była różna: zapalenie wyrostka w myszach DQ8 + / mllp / RIP-B7.1 i DQ8 + DR4 + / mIIa / RIP-B7.1 było podobne i znacznie większe niż w DR4 + / mII. / RIP-B7.1 (Figura 4b). Continue reading „Regulacyjna rola DR4 w spontanicznym modelu transgenicznym cukrzycy DQ8 ad 5”

Regulacyjna rola DR4 w spontanicznym modelu transgenicznym cukrzycy DQ8 czesc 4

Wprowadzenie transgenu RIP-B7.1 do DR4 + / mII. myszy spowodowały rozwój spontanicznej cukrzycy u 25% (5 z 20) myszy DR4 + / mIIa / RIP-B7.1. Podobnie jak myszy DQ8 + / mIIa / RIP-B7.1, nie było preferencji seksualnych, a rozwój choroby nastąpił z podobną kinetyką u myszy DR4 + / mIIa / RIP-B7.1 (Figura 2). Jednakże ogólna częstość występowania cukrzycy u myszy DR4 + / mIIa / RIP-B7.1 była znacznie niższa niż w myszach DQ8 + / mIIa / RIP-B7.1 (Figura 2). Częstość występowania cukrzycy była trzykrotnie wyższa u myszy DQ8 + / mIIa / RIP-B7.1 (73%, 11 z 15) (Figura 2), które są wartościami podobnymi do tych z naszego ostatniego raportu (34). Continue reading „Regulacyjna rola DR4 w spontanicznym modelu transgenicznym cukrzycy DQ8 czesc 4”

Regulacyjna rola DR4 w spontanicznym modelu transgenicznym cukrzycy DQ8 cd

Wszystkie myszy monitorowano pod kątem glikozurii, a eksperymenty zakończono 8 tygodni po adopcyjnym przeniesieniu, chyba że u myszy rozwinęła się cukrzyca, co zostało potwierdzone przez stężenie glukozy we krwi (> 250 mg / dl) i natychmiast uśmiercano je. Generacja chimery szpiku kostnego. Myszy MIIa / RIP-B7.1 zostały użyte jako biorcy w eksperymencie chimerycznym i zostały napromieniowane (8,5 Gy) dzień przed rekonstytucją szpiku kostnego (BM). Nasze wstępne badanie chimery BM wykazało wysoką śmiertelność wśród biorców, którzy otrzymali napromienianie ponad 9 Gy. Może to wynikać z faktu, że biorcy mają niedobór MHC klasy II i dlatego są odporni na upośledzenie odporności. Continue reading „Regulacyjna rola DR4 w spontanicznym modelu transgenicznym cukrzycy DQ8 cd”

Regulacyjna rola DR4 w spontanicznym modelu transgenicznym cukrzycy DQ8 ad

W żadnym przypadku te transgeniczne myszy (HLA-DQ8 i / lub HLA-DR4) nie rozwijały się spontanicznie, nawet jeśli ulegały ekspresji na podłożu genetycznym NOD (32). Aby zbadać, czy możemy przełamać tolerancję wykazywaną przez transgeniczne myszy HLA-DQ8 i HLA-DR4, które nie były na podłożu genetycznym NOD, dostarczając lokalnie sygnał kostymulujący B7-1, wprowadziliśmy tę kostymulującą cząsteczkę przy użyciu szczurzego promotora insuliny ( ROZERWAĆ). Sam transgen RIP-B7.1 normalnie nie powoduje cukrzycy na podłożu genetycznym C57BL / 6 (33). Jednakże, donieśliśmy, że ekspresja DQ8, w której zlikwidowano mysią MHC klasy II, sprowokowała autoimmunologiczną cukrzycę u większości nie podatnych na cukrzycę myszy RIP-B7.1 C57BL / 6 (34). W tym badaniu porównaliśmy wpływ DQ8 z wpływem DR4, samodzielnie lub w połączeniu, na rozwój choroby. Continue reading „Regulacyjna rola DR4 w spontanicznym modelu transgenicznym cukrzycy DQ8 ad”

Mutacje receptora melanokortyny-4 są częstą i niejednorodną przyczyną chorobliwej otyłości ad

Otyłość oceniano za pomocą BMI, Z-score (odchylenie standardowe w stosunku do średniego BMI dla danego wieku i płci dla francuskiej populacji referencyjnej), retrospektywnej historii masy ciała i poziomów leptyny. Metaboliczne powikłania otyłości oceniano na podstawie pomiarów węglowodanów, insuliny i lipidów. W przypadku niektórych pacjentów zmierzono skład ciała za pomocą absorpcjometrii biphotonowej (DXA, Hologic Inc., Waltham, Massachusetts, USA) i spoczynkowego tempa metabolizmu za pomocą kalorymetrii pośredniej (Deltatrac II MBM200; Datex-Ohmeda, Trappes, Francja). Próbki krwi wykonywano również po nocy w celu pomiaru hormonów. Dane kliniczne dotyczące 209 osób z otyłością i otyłością były następujące: płeć M / F = 50: 159, wiek 42. Continue reading „Mutacje receptora melanokortyny-4 są częstą i niejednorodną przyczyną chorobliwej otyłości ad”

Mutacje receptora melanokortyny-4 są częstą i niejednorodną przyczyną chorobliwej otyłości

Poprzez integrację agonistycznego sygnału sytości, dostarczanego przez hormon stymulujący melanocyty (a-MSH) i sygnał antagonistyczny, zapewniany przez białko związane z agouti (AGRP), receptor melanokortyny-4 (MC4-R) jest kluczowym elementem w podwzgórzowej kontroli przyjmowania pokarmu. Inaktywacja genu kodującego receptor sprzężony z białkiem G powoduje otyłość u myszy. U ludzi mutacje przesunięcia ramki odczytu w MC4-R powodują dominującą formę otyłości o wczesnym początku w dwóch rodzinach. W tym badaniu znajdujemy wysoką częstotliwość (4%) rzadkich heterozygotycznych mutacji MC4-R w dużej populacji chorych z otyłością. Nie znaleziono takich mutacji w kontrolach. Continue reading „Mutacje receptora melanokortyny-4 są częstą i niejednorodną przyczyną chorobliwej otyłości”

Regulacyjna rola DR4 w spontanicznym modelu transgenicznym cukrzycy DQ8 ad 9

Zatem cząsteczki DR4 mogą preferencyjnie prezentować te peptydy GAD prowadzące do odpowiedzi immunologicznej typu Th2. Jest również możliwe, że subdominujące antygenowe peptydy lub determinanta (-y) generowane podczas rozprzestrzeniania się Ag, które zostały dobrze udokumentowane w T1DM, mogą również indukować ochronne, a nie patogenne odpowiedzi immunologiczne (10, 72, 73). Niniejsze badanie dostarcza dowodów zarówno in vivo, jak i in vitro na możliwą hamującą rolę DR4 w rozwoju cukrzycy. Nasze dane jako całość są najbardziej zgodne z poglądem, że ekspresja DR4 wzmaga bardziej endogenny typ odpowiedzi immunologicznej typu Th2. Dokładny mechanizm, w jaki sposób cząsteczki DR4 promują odpowiedź immunologiczną Th2, jest obecnie badany. Continue reading „Regulacyjna rola DR4 w spontanicznym modelu transgenicznym cukrzycy DQ8 ad 9”

Regulacyjna rola DR4 w spontanicznym modelu transgenicznym cukrzycy DQ8 ad 8

Hanson i in. (59) wykazali, że ekspresja transgenu E. U myszy NOD blokuje rozwój cukrzycy przez zmianę równowagi cytokin wytwarzanych przez immunizację przez wysepkę. związany z komórką autoantygen, kierujący autoreaktywnymi komórkami T w kierunku odpowiedzi immunologicznej typu Th2. Prezentowane tu dane są zgodne i rozszerzone. Continue reading „Regulacyjna rola DR4 w spontanicznym modelu transgenicznym cukrzycy DQ8 ad 8”

Regulacyjna rola DR4 w spontanicznym modelu transgenicznym cukrzycy DQ8 ad 7

Wszystkie myszy użyte w naszym badaniu znajdują się na podłożu genetycznym C57BL / 6. Dlatego używaliśmy IgG1 i IgA (znanego również jako izotyp związany z Th2), aby wykazać endogenne wzmocnienie statusu odpornościowego typu Th2. Wyższe poziomy IgG1 i IgA wykryto w surowicach myszy DR4 + / mIIa / RIP-B7.1 i DQ8 + DR4 + / mIIa / RIP-B7.1 w porównaniu z tymi, które znaleziono w surowicach z DQ8 + / mIIy / RIP. -B7.1 myszy (P = 0,002, test ucznia, Figura 8). Dane te sugerują, że ekspresja DR4 wzmaga przemianę izotypów związanych z Th2 in vivo. Continue reading „Regulacyjna rola DR4 w spontanicznym modelu transgenicznym cukrzycy DQ8 ad 7”

Mutacje receptora melanokortyny-4 są częstą i niejednorodną przyczyną chorobliwej otyłości ad 7

Przekazała mutację także swojej córce II: 3, która przeszła nadwagę w wieku dojrzewania (14 lat, BMI = 28 kg / m2, Z-score = 3,5), a jej BMI 30,4 kg / m2 (Z-score = 3.8) w wieku 20 lat. Jej maksymalna waga wynosiła 82 kg po 20. roku życia. (C) W rodzinie 1283 wszyscy nosiciele mutacji Ile301Thr byli otyli. Brat probanda jest chorym na otyłość mężczyzną (BMI 57,1, procent tkanki tłuszczowej 54%), z ciężką otyłością rozwiniętą we wczesnym dzieciństwie. Continue reading „Mutacje receptora melanokortyny-4 są częstą i niejednorodną przyczyną chorobliwej otyłości ad 7”