Regulacyjna rola DR4 w spontanicznym modelu transgenicznym cukrzycy DQ8 ad 7

Wszystkie myszy użyte w naszym badaniu znajdują się na podłożu genetycznym C57BL / 6. Dlatego używaliśmy IgG1 i IgA (znanego również jako izotyp związany z Th2), aby wykazać endogenne wzmocnienie statusu odpornościowego typu Th2. Wyższe poziomy IgG1 i IgA wykryto w surowicach myszy DR4 + / mIIa / RIP-B7.1 i DQ8 + DR4 + / mIIa / RIP-B7.1 w porównaniu z tymi, które znaleziono w surowicach z DQ8 + / mIIy / RIP. -B7.1 myszy (P = 0,002, test ucznia, Figura 8). Dane te sugerują, że ekspresja DR4 wzmaga przemianę izotypów związanych z Th2 in vivo. Figura 8 Ekspresja izotypów Ig w myszach DQ8 + / mIIa / RIP-B7, DR4 + / mlla / RIP-B7 i DQ8 + DR4 + / mlla / RIP-B7. Poziomy IgG1 i IgA w surowicy mierzono za pomocą testu ELISA (patrz Metody) we wskazanych trzech grupach myszy. Liczba myszy w każdej grupie wynosiła 15, 20 i 22 dla myszy DQ8 + / mlla / RIP-B7, DR4 + / mlla / RIP-B7 i DQ8 + DR4 + / mllA / RIP-B7, odpowiednio. Wyniki przedstawiono jako średnie. SD. Do analizy statystycznej użyto testu ucznia. Spontaniczne zapalenie torebki słuchowej obserwowano również u myszy DR4 + / mIIa / RIP.B7-1 i DQ8 + DR4 + / mIIa / RIP-B7.1. Wykazaliśmy ostatnio, że podobnie jak myszy NOD, myszy DQ8 + / mIIa / B7 + również rozwinęły zapalenie sialadenitis, szczególnie u zwierząt z cukrzycą (34). Nacieki składają się głównie z limfocytów T CD4 i CD8 oraz w mniejszym stopniu z limfocytów B. Aby zbadać, czy ekspresja cząsteczek DR4 ma jakikolwiek wpływ na rozwój zapalenia sialadenitis, zbadaliśmy gruczoły ślinowe myszy DR4 + / mIIa / RIP-B7.1 i DQ8 + DR4 + / mIIa / RIP-B7.1. Podobnie, jak myszy DQ8 + / mIIa / RIP-B7.1, zarówno myszy DR4 + / mllp / RIP-B7.1, jak i DQ8 + DR4 + / mIIa / RIP-B7.1 również rozwinęły zapalenie sialadenitis, a jego nasilenie wydawało się być związane z rozwój cukrzycy (dane nieukazane). W przeciwieństwie do myszy DQ8 + / mIIa / RIP-B7.1, dominowały limfocyty T CD4 + i B220 + w naciekach i było mniej limfocytów T CD8 + (dane nie pokazane). Analiza mikrosatelitarna myszy DQ8 + / mIIa / RIP-B7.1, DR4 + / mIIa / RIP-B7.1 i DQ8 + DR4 + / mIIa / RIP-B7.1. Jesteśmy świadomi, że tło genetyczne może wpływać na odpowiedzi odpornościowe i aby sprawdzić, czy myszy użyte w badaniu były na tym samym podłożu genetycznym (C57BL / 6) przeprowadziliśmy analizę mikrosatelitarną przy użyciu 17 markerów genetycznych, które obejmują chromosomy myszy od do 7, 9, 11, 13 i 14 (patrz Metody). Wyniki mapowania są identyczne w loci dla szczepu C57BL / 6 (baza danych Massachusetts Institute of Technology) i nie potwierdzają możliwości przeniesienia niektórych genów z ekspresją DR4, przyczyniając się do modulacji choroby opisanej powyżej. Jest jednak jasne, że nie obejmuje to całego genomu myszy. Dyskusja Badania nad typami MHC związanymi z T1DM pozwoliły zidentyfikować poszczególne loci związane z chorobą, chociaż haplotypy (połączenie kilku genów razem) prawdopodobnie będą znacznie ważniejsze w określaniu podatności na cukrzycę lub oporności. Wykazano, że DR4 i / lub DR3 są silnie związane z T1DM w różnych typach badań (populacje, rodziny i bliźniaki) (49-54). Wśród podtypów DR4 najsilniej kojarzono DRB1 * 0401 z chorobą (55). Jednakże silne zaburzenie sprzężeń w MHC obejmujące DQ8 (DQA1 * 0301 / DQB1 * 0302) i DR4 (DRB1 * 0401) utrudnia przypisanie niezależnych skojarzeń z cukrzycą. Warto zauważyć, że pacjenci TIDM częściej wyrażają DR4 w połączeniu z haplotypami DR3 niż homozygoty DR4. Wyniki tego badania mogą sugerować, dlaczego tak jest, ponieważ DR4 może mieć działanie hamujące na wrażliwość podawaną przez DQ8 i że w stanie homozygotycznym względny efekt hamujący DR4 może unieważnić DQ8. W tym badaniu przeanalizowaliśmy rolę DR4 (DRB1 * 0401) niezależnie lub w połączeniu z DQ8 na rozwój spontanicznej cukrzycy za pomocą myszy transgenicznych HLA. Ku naszemu zaskoczeniu, DR4, w dużym stopniu, obniżyło silny wpływ diabetogenny DQ8, gdy były one koeksprymowane, a działanie diabetogenne samego DR4 było znacznie łagodniejsze niż DQ8 w naszym spontanicznym modelu myszy z cukrzycą i tylko nieznacznie większe niż u myszy brak ekspresji MHC klasy II (25% w porównaniu z 10%). Dane sugerują, że hamujący wpływ DR4 może pośredniczyć w selekcji wysepek. limfocyty T CD4 regulatorowe limfocytów Th2 specyficzne dla komórek lub przez preferencyjne prezentowanie wysepek. komórki wiążą własne białka z układem immunologicznym w sposób, który aktywuje ochronną odpowiedź komórek T CD4 + typu Th2. Kilka grup podało, że ekspresja transgenu IE u myszy NOD chroni je przed rozwojem cukrzycy (56. 58). Chociaż nie wyjaśniono w pełni mechanizmu powstawania tej ochrony, usunięcie komórek samoreaktywnych (delecja klonalna) z powodu ekspresji cząsteczek IE nie wydaje się być przyczyną
[hasła pokrewne: przygotowanie do rektoskopii, niedobór witaminy d3 objawy u dorosłych, kamikadze ]
[podobne: przygotowanie do rektoskopii, centrum onkologii warszawa roentgena, kamikadze ]