Regulacyjna rola DR4 w spontanicznym modelu transgenicznym cukrzycy DQ8 ad 8

Hanson i in. (59) wykazali, że ekspresja transgenu E. U myszy NOD blokuje rozwój cukrzycy przez zmianę równowagi cytokin wytwarzanych przez immunizację przez wysepkę. związany z komórką autoantygen, kierujący autoreaktywnymi komórkami T w kierunku odpowiedzi immunologicznej typu Th2. Prezentowane tu dane są zgodne i rozszerzone. W naszym modelu ekspresja cząsteczek DR4 zmieniła profil cytokin spontanicznego GAD i autoreaktywności insuliny. Zmiana izotypów Ig w surowicy przez ekspresję DR4 zapewnia dalsze wsparcie dla fenotypu podobnego do Th2 obserwowanego u tych myszy. Można sobie wyobrazić, że ekspresja DR4 mogła zmienić ogólne odpowiedzi immunologiczne (nie ograniczając się tylko do związanych z komórkami wysp trzustki. Autoreaktywnych komórek T) do odpowiedzi typu Th2, ponieważ jest mało prawdopodobne, że zwiększone poziomy IgG1 i IgA obserwowano w DR4 + lub DQ8. + Myszy DR4 + są wszystkie wysepki. związane z komórką autoprzeciwciała. W rzeczywistości, wyniki z eksperymentów sieciowania anty-CD3 sugerowały ogólną odpowiedź immunologiczną Th2 ograniczoną do limfocytów T CD4 + u tych myszy. Interesujące jest to, że mniej komórek T CD8 + znaleziono w naciekach wysepek cukrzycowych DR4 + / mII p / RIP-B7.1 niż zaobserwowano w infiltratach wysepek cukrzycowych DQ8 + / mII P / RIP-B7.1, chociaż liczba obwodowych komórek T CD8 + był bardzo podobny między tymi dwoma typami myszy. Jest możliwe, że zmniejszenie odpowiedzi immunologicznych Th1 wywołujących IFN – y z powodu ekspresji DR4 może również zmniejszyć rekrutację i / lub zasiedlanie diabetogennych komórek T, w tym komórek T CD8 +. Komórki T CD4 + odgrywają ważną rolę w regulowaniu funkcji układu odpornościowego, a liczne badania zarówno na ludziach, jak iu zwierząt wykazały udział Th1 lub Th2 w patogenezie wielu różnych chorób (60. 68). Dychotomia komórek Th1 i Th2 w rozwoju T1DM również została dobrze udokumentowana (8. 15, 69). Większość badań wykazuje, że komórki Th1 przyczyniają się do immunopatogenezy wyniszczenia komórek p wysepek, podczas gdy komórki Th2 pośredniczą w ochronie choroby. Na podstawie tych badań, nowe strategie w immunoterapii doustnej lub donosowej (które promują odpowiedź immunologiczną Th2) dla zapobiegania cukrzycy zostały przetestowane na zwierzętach doświadczalnych (16. 19), a niektóre schematy są obecnie w badaniach klinicznych. Ostatnio Lyons i in. (70) zademonstrowali wpływ przedziału genetycznego idd 9 na patogenezę zapalenia wyrostka robaczkowego i cukrzycy u myszy NOD. Korzystając z analizy mapowania genomowego, autorzy pokazali, że akumulacja komórek wytwarzających IL-4. jest związana z ochroną choroby w loci idd9. Z drugiej strony, inne badania wykazały również, że komórki Th2 mogą również wywoływać cukrzycę (20-22). Tak więc, podobnie jak większość zaburzeń autoimmunologicznych, patogenezy T1DM nie można wytłumaczyć po prostu dychotomią Th1 i Th2, mimo że wiele badań, w tym nasze własne, potwierdza to. Chociaż kontrolę chorób autoimmunologicznych, takich jak cukrzyca, można osiągnąć poprzez interwencje terapeutyczne mające na celu wzmocnienie odpowiedzi Th2, leczenie lub zapobieganie chorobie prawdopodobnie będzie wymagało połączenia różnych strategii. W celu zidentyfikowania epitopów komórek T dających spontaniczną odpowiedź GAD u myszy DQ8 + DR4 + / mIIa / RIP-B7.1, przetestowaliśmy sześć peptydów GAD (GAD 61-80, 201-220, 281-300, 247-266, 509-528 i 524-543). Jednak żaden z tych peptydów nie wytworzył znaczącej reaktywności komórek T ani w testach proliferacji ani produkcji cytokin. Używając myszy transgenicznych B10M / DR4, założyciela naszego DR4 + / mII. Myszy C57BL / 6, Wicker i in. zidentyfikowali kilka silnie wiążących peptydów GAD ograniczonych do DR4 przy użyciu testów wiązania i podejścia immunizacyjnego (35). Peptydy 201-220 i 524-543, które testowaliśmy, były takie same jak Wicker i in. raportowano (201. 220) lub w pobliżu silnie wiążącego peptydu GAD w Wicker i wsp. (531. 550). Peptyd 509-528 stosowany w tym badaniu znajduje się w pobliżu dwóch stosunkowo słabych peptydów wiążących (501-520 i 511-530) w Wicker i wsp. (35), ale podobny peptyd (511. 525) wykazywał silne działanie. immunogenność w innym badaniu z użyciem podobnego systemu (71). Jest kilka możliwości, które mogłyby wyjaśnić brak reakcji na te peptydy GAD, szczególnie na silne peptydy wiążące. Po pierwsze, rozwój tolerancji na silne wiązania samoepeptydów może przyczynić się do braku reakcji; po drugie, możliwe jest, że brak odpowiedzi peptydowej był spowodowany niską częstotliwością komórek T reaktywnych wobec dowolnego danego peptydu GAD testowanego w naszym badaniu; i na koniec, jest prawdopodobne, że różne epitopy GAD mogą być generowane przez komórki prezentujące Ag w warunkach in vivo i nieimmunizowanych, takich jak nasz.
[podobne: niedobór witaminy d3 objawy u dorosłych, laserowe wybielanie zębów cena, pompa insulinowa refundacja ]
[hasła pokrewne: rak płaskonabłonkowy płuca, podkolanówki kompresyjne, odchudzanie roku vita slim opinie ]