Regulacyjna rola DR4 w spontanicznym modelu transgenicznym cukrzycy DQ8

Cząsteczki MHC klasy II są krytycznymi determinantami genetycznej podatności na cukrzycę typu u ludzi. W przypadku pacjentów najczęstszy haplotyp zawiera loci DRA1 * 0101-DRB1 * 0401 (DR4) i DQA1 * 0301-DQB1 * 0302 (DQ8). Aby bezpośrednio ocenić względne role HLA-DQ8 i DR4 dla rozwoju cukrzycy in vivo, wygenerowaliśmy myszy transgeniczne C57BL / 6, które nie posiadają endogennych mysich cząsteczek MHC klasy II, ale eksprymują HLA-DQ8 i / lub DR4. Ani transgeniczne myszy HLA-DQ ani HLA-DR nie rozwinęły zapalenia wyrostka robaczkowego ani spontanicznej cukrzycy. Jednakże, gdy zostały skrzyżowane z myszami transgenicznymi (C57BL / 6) eksprymującymi cząsteczki kostymulujące B7.1 na trzustce. komórki, które normalnie nie rozwijają cukrzycy, limfocyty T od tych myszy podwójnie transgenicznych nie były już tolerancyjne na autoantygeny wysepek. Większość myszy DQ8 / RIP-B7 rozwinęła spontaniczną cukrzycę, podczas gdy tylko 25% myszy DR4 / RIP-B7 zrobiło to. Co ciekawe, gdy DQ8 i DR4 były koeksprymowane (DQ8DR4 / RIP-B7), tylko 23% z tych myszy rozwinęło cukrzycę, zapadalność nie do odróżnienia od myszy DR4 / RIP-B7. Komórki T od myszy DR4 / RIP-B7 i DQ8DR4 / RIP-B7, w przeciwieństwie do myszy DQ8 / RIP-B7, wykazywały fenotyp podobny do Th2. Tak więc wydaje się, że ekspresja DR4 obniża poziom autoreaktywnych limfocytów T z ograniczeniem DQ8 u myszy DQ8DR4 / RIP-B7. Nasze dane sugerują, że chociaż zarówno DQ8, jak i DR4 mogą sprzyjać spontanicznej cukrzycy u myszy z genetycznym podłożem niezawierającym autoimmunizacji, efekt diabetogenny allelu DQ8 jest znacznie większy, podczas gdy ekspresja DR4 ogranicza regulację diabetogennego działania DQ8, być może poprzez wzmocnienie Th2. podobne reakcje immunologiczne. Wprowadzenie Cukrzyca typu (T1DM), znana również jako cukrzyca insulinozależna (IDDM), jest chorobą poligenową, a badania potwierdziły, że główny locus określający podatność genetyczną jest zakodowany w regionie MHC na ludzkim chromosomie 6 (1 3). Kluczową funkcją cząsteczek MHC jest prezentowanie antygenów (Ags) komórkom T. Specyficznie, cząsteczki MHC klasy I prezentują Ags do komórek T CD8 +, podczas gdy cząsteczki MHC klasy II prezentują Ags do komórek T CD4 +. Dowody pochodzące od nieotwartego cukrzycowego (NOD) mysiego modelu T1DM wykazującego zarówno komórki T CD4 +, jak i CD8 + są normalnie wymagane do wywołania choroby (4. 7) sugerują, że MHC jest ważnym regionem podatności genetycznej ze względu na swoją funkcję prezentacji Ag. Komórki T CD4 + odgrywają ważną rolę w regulowaniu funkcji układu odpornościowego, a liczne badania na ludziach i zwierzętach wykazały udział Th1 lub Th2 w patogenezie wielu różnych chorób. Dychotomia komórek Th1 i Th2 w rozwoju T1DM również została dobrze udokumentowana (8-15). Większość badań wykazuje, że komórki Th1 przyczyniają się do immunopatogenezy wyniszczenia komórek p wysepek, podczas gdy komórki Th2 pośredniczą w ochronie choroby. Na podstawie tych badań, nowe strategie w immunoterapii doustnej lub donosowej (które promują odpowiedź immunologiczną Th2) dla zapobiegania cukrzycy zostały przetestowane na zwierzętach doświadczalnych (16. 19), a niektóre schematy są obecnie w badaniach klinicznych. Z drugiej strony, inne badania wykazały również, że komórki Th2 mogą również wywoływać cukrzycę (20-22). Tak więc, podobnie jak większość zaburzeń autoimmunologicznych, patogeneza T1DM jest bardzo złożona. Oprócz roli limfocytów T CD4 + jako komórek patogennych, ostatnio podgrupa komórek T CD4 + pozytywnych pod względem CD25 została ostatnio opisana jako komórki regulatorowe, które zapobiegają rozwojowi autoimmunizacji lub hamują ich rozwój (23, 24). Loci MHC klasy II były szeroko badane jako determinanty podatności genetycznej zarówno w ludzkim T1DM jak i modelu myszy NOD. U myszy NOD, predysponującym allelem jest I-Ag7, charakteryzujący się substytucją seryny dla naładowanej reszty kwasu asparaginowego w pozycji 57. łańcuch. Jednak obraz może być bardziej złożony. Na przykład wiele badań sugeruje, że pojedyncza reszta nie determinuje wrażliwości i że połączenie determinant DQA1 i DQB1 jest ważne (25. 28). Podczas gdy liczba par DQA1-DQB1 występuje w populacjach rasy kaukaskiej, najczęstszym haplotypem obserwowanym u pacjentów z T1DM jest haplotyp DRA1 * 0101-DRB1 * 0401 (DR4) -DQA1 * 0301-DQB1 * 0302 (DQ8). Predysponujący allel DQ8, homolog IA u myszy, ma strukturę podobną do I-Ag7. Transgeniczne myszy, które niosą tylko ludzkie cząsteczki ludzkiego MHC klasy II DQ8 i są niedobór mysich cząsteczek MHC klasy II (DQ8 + / mIIa) zostały ostatnio wygenerowane (29. 32). Jednak w badaniach nad cukrzycą stosowano je głównie w celu określenia determinant komórek T autoantygenów komórek p-trzustkowych (29, 31, 32)
[przypisy: profilaktin koncentracja, centrum onkologii warszawa roentgena, ile kalorii ma mozzarella ]
[przypisy: podkolanówki kompresyjne, odchudzanie roku vita slim opinie, balsam kapucyński ulotka ]