Sieć zależna od kwasu retinowego w przednim obiegu kontroluje tworzenie mysiego płuca ad 7

W mezodermie ścieżki te zbiegają się do Fgf10, który jest indukowany przez Wnt i hamowany przez Tgf. sygnalizacja. Zatem, działając na Wnt i Tgfc, RA ostatecznie dostraja poziomy i dystrybucję Fgf10 krytyczną dla inicjacji morfogenezy płuc. Znaczenie tego mechanizmu w kontrolowaniu powstawania zarodków jest dodatkowo potwierdzone przez powszechną indukcję Fgf10 i ektopowych pąków obserwowanych w płucach i sąsiadującym żołądku w naszych doświadczeniach z wykorzystaniem funkcji wzmocnienia Wnt (Figura 4, F. H). Aktywacja Wnt w kontekście niedoboru RA pojawiła się w celu uratowania ekspresji BATgal i Fgf10 po obu stronach pola płucnego. Intrygujące jest jednak to, że niekoniecznie przekłada się to na dwustronną indukcję pączków płuca, chyba że Tgf. sygnalizacja była jednocześnie hamowana (ryc. 5 i 6). Komórki progenitorowe płuc w endodermie przednie wydają się wymagać różnych progów aktywacji za pośrednictwem Fgf10, aby utworzyć każdy z pączków płucnych. Ten próg został osiągnięty dwustronnie poprzez zrównoważenie Wnt i Tgf. sygnalizacja w polu płucnym. Nasze dane sugerują, że RA działa zarówno na warstwy mezodermalne, jak i endodermalne. W mezodermie przedtrzonowym, RA kontroluje stechiometrię Fgf10 wymaganą do tworzenia pąków przez równoważenie Wnt (przez Dkk1) i Tgf. sygnalizacja z każdej strony. Wynika to z asymetrycznej ekspresji Fgf10 od początku rozwoju płuc (10, 32). Co więcej, status RA wydaje się wpływać na odpowiedź endodermy przednie na Fgf10. Spekulujemy, że dzieje się tak poprzez regulację RA jeszcze niezidentyfikowanego Tgf. cel asymetrycznie rozmieszczony w lewym i prawym aspekcie endodermy. Potencjalne funkcje tego celu mogą obejmować lokalną regulację wiązania lub aktywacji Fgf10-Fgfr. Razem mogą wyjaśnić, przynajmniej częściowo, dlaczego szczury z niedoborem witaminy A, myszy pozbawione Raldh2 niedostatecznie uratowane za pomocą niskich dawek RA, lub myszy Rara / Rarb mają tylko jedno płuco, które jest niezmiennie niedorozwojowe (4. 6). ). Nie mogliśmy zidentyfikować asymetrycznego rozkładu składników szlaku RA, Tgf. Lub Wnt na naszym ekranie lub w poprzednich raportach. Obecność asymetrycznych defektów w innych rozwijających się strukturach zwierząt z deficytem RA (np. Przednich kończyn) sugeruje interakcję RA z molekularnymi determinantami lewej i prawej osi (33. 36). Nasze wyniki sugerują, że mechanizm, za pomocą którego RA reguluje kanoniczną sygnalizację Wnt w przednim jelicie, jest wynikiem bezpośredniej represji transkrypcji Dkk1. Chociaż efekty RA w sygnalizacji Wnt są znane w innych systemach, zgodnie z naszą wiedzą, zaangażowanie Dkk1 w interakcje RA-Wnt nie było wcześniej zgłaszane. Proponujemy, aby w warunkach niedoboru RA ekspresja Dkk1 była derepresowana w przednim jelicie. Wiadomo, że Dkk1 antagonizuje wiązanie ligand-receptor Wnt. Tak więc, Dkk1 zapobiega miejscowej aktywacji sygnalizacji Wnt przez ligandy, takie jak Wnt2 i Wnt2b, miejscowo wyrażane w mezodermie przednim jelita w przyszłym polu płucnym (17, 37). Aktywacja kanonicznej sygnalizacji Wnt przez te ligandy okazała się ostatnio kluczowa dla specyfikacji komórki progenitorowej płuc (17, 24). Co ciekawe, stwierdziliśmy, że rozerwanie endodermalne RA, a w konsekwencji .-kateniny, sygnalizuje zmniejszoną ekspresję Nkx2-1 lokalnie w polu płucnym, ale nie zapobiegło określeniu komórek progenitorowych płuc. Jest możliwe, że w przedrakach z niedoborem RA poziomy Dkk1 nadal pozwalają na sygnalizację Wnt we wczesnym stadium, wystarczającym do określenia endodermy płucnej. Podsumowując, nasze badanie przedstawia dowody na to, że RA integruje wiele szlaków w przednim jelicie, aby regulować tworzenie się primordium płucnego. Nasze dane zdecydowanie sugerują, że zakłócenie regulacji RA interakcji Wnt / Tgf. / Fgf10 stanowi podstawę molekularną dla niezdolności do tworzenia płuc, klasycznie opisaną w niedoborze witaminy A. Lepsza znajomość szlaków molekularnych regulujących wczesną organogenezę płuc ma kluczowe znaczenie dla zrozumienia patogenezy wad wrodzonych płuc. Jest to szczególnie istotne w kontekście warunków związanych z zakłóceniem sygnalizacji RA. Mutacje w komponentach tego szlaku zidentyfikowano w zespołach ludzkich (2, 3). Skutki światowego niedoboru witaminy A na świecie we wczesnych opisywanych tu przypadkach nadal nie zostały jednoznacznie określone i zasługują na dalsze badania. Wszakże hipowitaminoza A jest trzecią najczęstszą niedoborem żywieniową na świecie, występującą w dużej populacji kobiet w wieku rozrodczym w krajach rozwijających się (38, 39). Metody Raldh2-null, reporter RARElacZ i myszy reporterowe BATgal. Mutanty Raldh2-null scharakteryzowano poprzednio
[hasła pokrewne: paznokcie w kształcie migdałów, podkolanówki kompresyjne, centrum onkologii warszawa roentgena ]
[hasła pokrewne: paznokcie w kształcie migdałów, ból piszczeli po bieganiu, witamina c lewoskrętna wikipedia ]