Sieć zależna od kwasu retinowego w przednim obiegu kontroluje tworzenie mysiego płuca

Nieprawidłowości rozwojowe związane z zaburzeniami sygnalizacji za pomocą kwasu retinowego (RA), biologicznie aktywnej postaci witaminy A, są znane od dziesięcioleci z badań na modelach zwierzęcych i ludziach. Obejmują one defekty układu oddechowego, takie jak niedorozwój płuc i ageneza. Jednak zdarzenia molekularne kontrolowane przez RA, które prowadzą do powstania primordium płucnego z prymitywnego przedgrzybicy pozostają niejasne. Poniżej przedstawiamy dowody na to, że endogenny RA działa jako główny sygnał regulacyjny integrujący Wnt i Tgf. szlaki kontrolujące ekspresję Fgf10 podczas indukcji pierwotnego płuca myszy. Wykazaliśmy, że aktywacja sygnalizacji Wnt wymagana do tworzenia płuc była zależna od lokalnej represji jej antagonisty, Dickkopf homolog (Dkk1), przez endogenny RA. Co więcej, pokazaliśmy, że jednocześnie aktywując Wnt i represjonując Tgf. umożliwiła indukcję obu pąków płucnych w przedrzucycach z niedoborem RZS. Dane z tego badania sugerują, że zakłócenie interakcji Wnt / Tgf. / Fgf10 stanowi podstawę molekularną klasycznie zgłaszanego niepowodzenia tworzenia pączków płucnych w niedoborze witaminy A. Wprowadzenie Wrodzone nieprawidłowości układu oddechowego są często częścią zespołów wielonarządowych związanych z zaburzeniami genetycznymi, środowiskowymi lub żywieniowymi. Płuca i tchawica, a także tarczyca, żołądek, wątroba i trzustka są pochodnymi prymitywnego przedgrzybicy. Wady rozwojowe w tych strukturach występują w wielu stanach, takich jak stowarzyszenie VACTERL, zespół CHARGE, zespół Pottera i. Schisis. zespół (1). Ich etiologia i patogeneza są nadal słabo poznane. Istnieją zgromadzone dowody na związek między niedoborem witaminy A a wadami wrodzonymi płuc. Na przykład ostatnio udokumentowano to w zespole PAGOD, w którym niedorozwój płuc jest cechą charakterystyczną (2). Ponadto u pacjentów z zespołem Matthew-Wooda zidentyfikowano mutacje w STRA6, które kodują receptor niezbędny do komórkowego wychwytu witaminy A z retyną kwasu retinowego (RA) [3]. Ta wielonarządowa choroba obejmuje szerokie spektrum wad rozwojowych, w tym agenezję płuc, które mogą wynikać z rozerwania krytycznych zdarzeń molekularnych i komórkowych zależnych od RA podczas organogenezy. Rzeczywiście, dewastujące plejotropowe skutki niedoboru witaminy A w zarodku są znane od dziesięcioleci z badań na zwierzętach. Są one szczególnie uderzające w rozwijającym się układzie oddechowym, w którym defekty sięgają od hipoplazji płuc do obustronnej agenezji płuc w najcięższych przypadkach (4). Dodatkowe dowody na znaczenie RA w powstawaniu płuc pochodzą z analizy myszy z niedoborem składników szlaku RA, takich jak receptory RA (Rar i Rxr) lub Raldh2 (znanego również jako Aldh1a2), dehydrogenazy aldehydu retinalowego, kluczowej dla syntezy RA podczas rozwoju (5. 7). Łącznie te mutanty podsumowują zakres defektów rozwojowych pierwotnie zgłoszonych w modelach z niedoborem witaminy A (3. Badania te pokazują również, że chociaż RA nie jest wymagane do określenia losu komórek płucnych w endodermie, jest to niezbędne do indukcji pierwotnych pączków płucnych (8, 9). Rozległa synteza RA i aktywacja receptorów w przednim jelicie przy początkowym rozwoju płuc dodatkowo wspierają pogląd, że RA kontroluje szlaki krytyczne dla rozpoczęcia morfogenezy płucnej (10). Chociaż Tgf. i sygnalizacja Fgf była wcześniej zaangażowana w ten proces, interakcja RA z tymi szlakami nie mogła w pełni wyjaśnić efektów RA we wczesnym płucu (8, 9, 11). Zatem podstawa molekularna fenotypu agenezji płuc obserwowanego w niedoborze witaminy A pozostaje pytaniem otwartym. W tym badaniu zbadaliśmy tę kwestię, analizując zdarzenia sygnalizacyjne w przednim jelicie podczas inicjacji morfogenezy płuc w warunkach normalnych i niedoboru RA. Używając połączonego podejścia genetycznego i farmakologicznego, przedstawiamy dowody, że endogenny RA działa jako główny sygnał regulatorowy integrujący Wnt i Tgf. ścieżki w kontrolowaniu indukcji Fgf10 w mezodermie przedtrzonowym. Wykazaliśmy, że aktywacja sygnalizacji Wnt wymagana do pojawienia się pierwotnego płuca była zależna od lokalnej represji homologu Dickkopf (Dkk1) przez endogenny RA. Co więcej, pokazaliśmy, że jednocześnie aktywując Wnt i represjonując Tgf. doprowadziły do powstania obu pączków płuca w przedrzucach z niedoborem RZS. Te odkrycia ujawniają interakcje molekularne krytyczne dla rozwoju komórek progenitorowych płuc w przednim jelicie i rzucają światło na patogenezę nieprawidłowości wywołanych niedoborem witaminy A. Wyniki Dkk1 ulegają nienormalnej ekspresji w przedrakach z niedoborem RA
[podobne: witamina c lewoskrętna wikipedia, balsam kapucyński ulotka, ból piszczeli po bieganiu ]
[patrz też: tomaszowskie centrum zdrowia, olej lniany na odchudzanie, niedobór witaminy d3 objawy u dorosłych ]