Staphylococcus aureus aktywuje sygnalizację IFN typu I u myszy i ludzi poprzez powtórzone sekwencje Xr białka A

Aktywacja sygnalizacji IFN typu I jest głównym składnikiem obrony gospodarza przed infekcją wirusową, ale zwykle nie jest związana z odpowiedziami immunologicznymi na zewnątrzkomórkowe patogeny bakteryjne. Wykorzystując myszy i ludzkie komórki nabłonkowe dróg oddechowych, wykazaliśmy, że Staphylococcus aureus aktywuje sygnalizację IFN typu I, co przyczynia się do jej zjadliwości jako patogenu oddechowego. Odpowiedź ta była zależna od ekspresji białka A, a dokładniej domeny Xr, krótkiego regionu replikacji sekwencyjnej o sekwencji sekwencyjnej 24-bp, które są podstawą międzynarodowego schematu typowania epidemiologicznego. Białko A było endocytozowane przez komórki nabłonkowe dróg oddechowych, a następnie indukowane IFN-a. ekspresja, sygnalizacja JAK-STAT i wytwarzanie IL-6. Myszy pozbawione IFN -. /. receptor (myszy z niedoborem IFNAR), które nie są zdolne do odpowiedzi na IFN typu I, były zasadniczo chronione przed letalnym zapaleniem płuc S. aureus w porównaniu z myszami kontrolnymi typu dzikiego. Głębokie immunologiczne konsekwencje IFN-y sygnalizacja, szczególnie w płucach, może pomóc w wyjaśnieniu zachowania wielu kopii domeny Xr białka A w szczepach S. aureus i znaczenia białka A jako czynnika wirulencji w patogenezie gronkowcowego zapalenia płuc. Wprowadzenie Staphylococcus aureus pojawił się ponownie jako główny ludzki patogen, aw 2005 r. Infekcja wywołana tylko szczepami opornymi na metycylinę (MRSA) spowodowała ponad 18 000 zgonów w Stanach Zjednoczonych, wiele z nich nabyto w społeczności przez normalnych gospodarzy. Zapalenie Staphylococcus przyczyniło się do ponad 75% tych zgonów (1). Takie inwazyjne infekcje wskazują na udane bakteryjne wykorzystanie układu odpornościowego. Podczas gdy S. aureus ma wiele produktów genów, które bezpośrednio wchodzą w interakcje z różnymi efektami immunologicznymi, dokładnie to, jak takie dewastujące infekcje występują, nie jest całkowicie jasne. Lokalna produkcja cytotoksyny, taka jak a-hemolizyna (2), leukocydy Panton-Valentine (PVL) (3) i rozpuszczalne w fenolu moduliny (4), wyraźnie przyczynia się do patologii. Jednak żadne z nich nie są jednolicie wyrażane przez te wirulentne izolaty S. aureus (5), co sugeruje, że dodatkowe czynniki wirulencji muszą być ważne w patogenezie tych zakażeń. Białko A Staphylococcus A (SpA) jest konserwowanym składnikiem powierzchni wszystkich szczepów S. aureus, składającym się z N-końcowej domeny wiążącej IgG, regionu Xr lub krótkiej sekwencji powtórzeń (SSR) kodowanego przez zmienne liczby powtórzonego DNA o 24 bp. sekwencje i C-końcową kotwicę do ściany komórkowej bakterii (dodatkowa postać 1A, materiał uzupełniający dostępny online w tym artykule; doi: 10.1172 / JCI35879DS1) (6). N-koniec SpA, domeny wiążącej IgG, aktywuje receptor czynnika martwicy nowotworu (TNFR1) (7) i EGFR (8), przyczyniając się w znacznym stopniu do patologii wywołanej odpowiedzią zapalną wywołaną przez S. aureus, a SpA- Wykazano, że interakcje TNFR1 są niezbędne w patogenezie gronkowca złocistego zapalenia płuc (7). Region Xr stanowi podstawę systemu typowania spa i jest generowany przez delecję, duplikację i punktową mutację powtórzonych sekwencji DNA (9). Zapewnia to wystarczającą różnorodność, aby odróżnić szczepy biorące udział w ogniskach klinicznych infekcji z całego świata (10). Jednak pomimo ich powszechnej ochrony funkcja tych powtarzających się sekwencji była całkowicie niejasna. Aby zbadać biologiczną rolę domeny Xr SpA, przetłumaczyliśmy sekwencje DNA powtórzeń obecnych w najczęstszych rodzajach spa i odkryliśmy, że kodują wysoce konserwatywne peptydy (Suplementowa Figura 1B) z homologią do LMP1 EBV, głównego onkoproteiny EBV i silnego aktywatora sygnalizacji IFN typu I (11). Kaskada IFN typu I jest głównym efektorem odpornościowym krytycznym dla odpowiedzi układowej na infekcję wirusową (12) i koordynację wrodzonych i adaptacyjnych odpowiedzi immunologicznych (13). Myszy pozbawione składników układu sygnałowego IFN typu I (trif (O) i Ifnar (3), gdzie TRIF wskazuje, że interferon-a indukujący adapter, zawierający indukujący IFRAR receptor IFN-y / p 1, jest wysoce wrażliwy na infekcja wirusowa, ale zapewniają znaczącą ochronę przed śmiercią wywołaną przez endotoksyny (14, 15). Podobnie wykazano, że wytwarzanie IFN typu I zwiększa podatność gospodarza na Gram-dodatni obligatoryjny wewnątrzkomórkowy organizm Listeria monocytogenes (16). Ta kaskada została powiązana z sygnalizacją pro- i przeciwzapalną poprzez aktywację STAT1, STAT2 i STAT3 (17). W wielu stanach zapalnych IFN-y reguluje wiele genów, w tym metaloproteinazy macierzy, chemokiny i cząsteczki adhezyjne (18)
[hasła pokrewne: ból piszczeli po bieganiu, balsam kapucyński ulotka, polana szymoszkowa basen ]
[patrz też: witamina c lewoskrętna wikipedia, osocze bogatopłytkowe opinie, tomaszowskie centrum zdrowia ]