Supresor sygnalizacji a1 (SOCS1) cytokiny jest nowym celem terapeutycznym dla indukowanego przez enterowirusa uszkodzenia serca ad 5

Miano wirusa w sercu myszy transgenicznych SOCS1 w dniach 4 i 5 po zakażeniu CVB3 było również znacznie wyższe w porównaniu z myszami z rodzaju dzikiego. Miano wirusa w wątrobie nie było podwyższone u myszy transgenicznych (Figura 2d). Barwienie hematoksyliną i eozyną serc z myszy transgenicznych SOCS1 i myszy z miotu typu dzikiego w 4 dni po zakażeniu CVB3 dowiodło duże obszary martwicowych mięśniaków myszy transgenicznych SOCS1, podczas gdy były tylko rozproszone ogniska martwicy miocytów u miotów dzikich typu. Nawiasem mówiąc, skrzep muralu lewej komory obserwowano tylko u myszy transgenicznych SOCS1, co jest prawdopodobnie wtórne do stopnia uszkodzenia mięśnia sercowego (Figura 2e). Sporadycznie jednojądrzaste komórki były obecne w mięśniu sercowym, ale stopień infiltracji komórek jednojądrzastych był podobny między myszami transgenicznymi SOCS1 i miotami typu dzikiego na tym wczesnym etapie zakażenia, co wskazuje, że zwiększone uszkodzenie mięśnia sercowego u myszy transgenicznych SOCS1 nie jest wtórne w stosunku do zwiększonej komórki jednojądrzastej. infiltracja. Ostra kardiomiopatia u myszy transgenicznych SOCS1. Aby określić, czy ekspresja SOCS1 z jej hamowaniem sygnalizacji JAK w mięśniu sercowym jest wystarczająca do wpływania na czynność serca przy zakażeniu CVB3, wykonano echokardiografię przed i 3 dni po zakażeniu CVB3. Funkcja LV była normalna zarówno u transgenicznych myszy typu dzikiego jak i SOCS1 przed infekcją. W 3 dni po zakażeniu CVB3, funkcja LV i wielkość komory były prawie normalne u myszy typu dzikiego. Z drugiej strony, rozszerzanie komory u transgenicznych myszy SOCS1 manifestowało się jako znaczący wzrost LVEDD i LVESD. Nastąpił również znaczny spadek frakcji skracania (ryc. 3). Wszystkie te wyniki są typowe dla tych, które obserwowano w przypadku ostrego zapalenia mięśnia sercowego i rozszerzonej kardiomiopatii u ludzi. Zatem specyficzna względem miocytów ekspresja SOCS1 z towarzyszącym hamowaniem sygnalizacji JAK w komórkach mięśnia sercowego spowodowała silną replikację wirusa i znaczne uszkodzenie mięśnia sercowego, prowadzące do ostrej dysfunkcji lewej komory i szybkiej śmierci u myszy. Pokazuje to, że sygnalizacja JAK-STAT w mięśniu sercowym jest ważnym wrodzonym mechanizmem obrony antywirusowej i że hamowanie szlaku JAK-STAT przez zwiększoną ekspresję SOCS może mieć szkodliwy wpływ na obronę antywirusową zamontowaną przez zakażoną komórkę gospodarza. Figura 3Dterioracja czynności serca po inokulacji CVB3 u myszy transgenicznych SOCS1. Badanie echokardiograficzne przeprowadzono 3 dni po inokulacji wirusa (n = 3 myszy na grupę). Górne panele pokazują, że LVEDD i LVESD były znacząco podwyższone w myszach transgenicznych (czarne słupki) w porównaniu z dzikimi (białe słupki). % FS, parametr funkcji serca, był znacząco zmniejszony u myszy transgenicznych w porównaniu z myszami typu dzikiego. Dolny panel pokazuje typowy obraz w trybie M dwóch grup. Wyniki przedstawiono jako średnie. SE. * P <0,01 dla porównania transgenicznych myszy SOCS1 z miotami typu dzikiego. Tg, transgeniczny. Hamowanie przeciwwirusowego działania cytokin przez SOCS w hodowanych miocytach. Biorąc pod uwagę znaczenie sygnalizacji JAK-STAT u myszy transgenicznych SOCS1, próbowaliśmy ustalić, czy cytokiny, które aktywują przekazywanie sygnału JAK-STAT mogą hamować efekt cytopatyczny, w którym pośredniczy CVB3, w izolowanych miocytach sercowych. Stwierdziliśmy, że IFN-a, IFN-a i CT-1, cytokina aktywująca gp130, hamowały efekt cytopatyczny, w którym pośredniczy wirus. Stwierdziliśmy również, że ekspresja SOCS1 przy użyciu adenowirusowego wektora ekspresyjnego hamuje ochronne działanie zarówno IFN jak i CT-1, podczas gdy ekspresja SOCS3 nie miała istotnego wpływu na ochronne działanie IFNs w tym układzie modelowym, ale hamowała ochronne działanie ligand gp130, CT-1 (Figura 4a). Dane te wskazują, że ekspresja SOCS1 prawdopodobnie hamuje zarówno kaskady sygnałowe receptora IFN, jak i gp130 w miocytach sercowych, które mogą odgrywać ważną rolę w ograniczaniu efektu cytopatycznego za pośrednictwem wirusa. Co więcej, pokazuje to, że aktywacja JAK-STAT za pośrednictwem gp130 może być ważnym inhibitorem efektu cytopatycznego, w którym pośredniczy wirus, i że zarówno ekspresja SOCS1, jak i SOCS3 może niekorzystnie wpływać na cytopatyczny potencjał ograniczający cytokiny w sercu. Zgodnie z efektem cytopatycznym, w którym pośredniczy wirus, ektopowa ekspresja SOCS1 hamowała aktywację indukowaną przez IFN - y STAT1 i indukowaną CT-1 (3 STAT3, podczas gdy ektopowa ekspresja SOCS3 hamowała aktywację STAT3 indukowaną przez CT-1 (3, ale nie IFN-y. indukowana aktywacja STAT1 w kardiomiocytach (Figura 4b). Figura 4 Wpływ SOCS1 i SOCS3 na cytoochronne działanie IFN i CT-1 w hodowanych kardiomiocytach [przypisy: pompa insulinowa refundacja, rak płaskonabłonkowy płuca, paznokcie w kształcie migdałów ] [patrz też: kamikadze, rak płaskonabłonkowy płuca, podkolanówki kompresyjne ]