Supresor sygnalizacji a1 (SOCS1) cytokiny jest nowym celem terapeutycznym dla indukowanego przez enterowirusa uszkodzenia serca ad 8

Wykazano, że egzogenne podawanie tych cytokin łagodzi ciężkość wirusowego zapalenia mięśnia sercowego u myszy. Jednak te efekty ochronne nie są kompletne. Niedawno donieśliśmy o nokaucie IFN -. /. Receptor nie miał znaczącego wpływu na wczesne etapy replikacji wirusa w sercu. Zakłócenie IFN-. Receptor miał bardzo niewielki wpływ na wczesną replikację wirusa w sercu (23). Wydaje się zatem, że podawanie pojedynczej cytokiny lub nokaut pojedynczego receptora cytokiny nie ma głębokiego wpływu na wczesne stadia wirusowego zapalenia mięśnia sercowego. Z drugiej strony, hamowanie sygnalizacji JAK-STAT przez SOCS ma znaczący wpływ na replikację wirusa i uszkodzenie serca, co sugeruje, że stymulacja sygnalizacji JAK-STAT przez wiele cytokin, takich jak IFN-a / p, IFN-y i / lub Cytokiny związane z gp130 mogą być konieczne do pełnej stymulacji silnej wrodzonej obrony przed infekcją wirusową mięśnia sercowego w nienaruszonym sercu. Wykazano, że wspólny receptor rodziny cytokin IL-6, gp130, odgrywa ważną rolę w przeżyciu komórek miocytów serca (40, 41). Niewiele jednak wiadomo o wpływie sygnalizacji gp130 na wywołane wirusem uszkodzenie komórek. W tym badaniu odkryliśmy, że STAT3, główna dolna cząsteczka sygnalizacji gp130, jest aktywowana we wczesnych stadiach zapalenia mięśnia sercowego (Figura 1a) i że CT-1 zapobiega uszkodzeniu komórek miocytów serca, które występuje z zakażeniem CVB3 in vitro (Figura 4a). ). Stwierdziliśmy również, że inna cytokina oddziałująca z gp130, IL-6, hamuje uszkodzenie komórek miocytów serca w wyniku in vitro zakażenia CVB3 (dane nie pokazane). Stosując eksperymentalne podejście obejmujące infekcję adenowirusową sprzężoną z zakażeniem CVB3, nie można całkowicie wykluczyć możliwości, że niektóre z obserwowanych efektów mogą być spowodowane nieprzewidzianymi skutkami zakażenia dwoma wirusami. Jednakże ogólne wyniki wskazują, że sygnalizacja gp130 w myocytu może odgrywać rolę w patogenezie wczesnego stadium zapalenia mięśnia sercowego. Wcześniej wykazaliśmy, że zakłócenie kompleksu dystrofina-glikoproteina odgrywa rolę w patogenezie wirusowego zapalenia mięśnia sercowego. Ponieważ pobudzenie sygnalizacji gp130 stymuluje fenotyp przerostowy ze zmianami w kształcie komórki (42), interesujące będzie ustalenie, czy występują zmiany w białkach cytoszkieletu po stymulacji gp130, które biorą udział w działaniu cytoochronnym, które jest związane z aktywacją JAK-STAT sygnalizacja w zakażonym mięśniu sercowym. Zakażenie specyficznych dla serca myszy z knock-outem gp130 za pomocą CVB3 umożliwi bezpośrednią ocenę roli szlaku sygnalizacji sercowej gp130 w patogenezie wczesnych stadiów zapalenia mięśnia sercowego. Równowaga między aktywacją JAK-STAT a ekspresją SOCS ma ważne skutki w normalnych i zainfekowanych tkankach. Na przykład, nokaut SOCS1 prowadzi do letalnego fenotypu w wieku 2-3 lat, co jest związane ze zwyrodnieniem tłuszczowym i martwicą w wątrobie (43). Szkodliwy efekt niedoboru SOCS1 można złagodzić hamując IFN-y albo z przeciwciałami przeciwko IFN-y lub przez hodowlę myszy z nokautem SOCS1 z myszami z niedoborem IFN-y (16). Badania te podkreśliły znaczenie SOCS1 jako kluczowego regulatora IFN-y sygnalizacja w niezainfekowanej myszy. Wzrost cytokin przeciwwirusowych takich jak IFN podczas infekcji wirusowej jest ważny dla ograniczenia replikacji wirusa i kontrolowania stopnia uszkodzenia w pewnych tkankach, jak wykazano w wątrobie i trzustce (23, 44). Jednak nasze dane pokazują, że przy enterowirusowej infekcji serca, regulacja w górę ekspresji SOCS1 ma niekorzystny wpływ na wczesne etapy replikacji wirusa i ułatwia replikację wirusa, uniemożliwiając pełne działanie szlaku sygnałowego JAK-STAT (Figura 7b). ). Może to być spowodowane zahamowaniem sygnalizacji IFN i gp130. Indukcja SOCS1 i SOCS3 w dniu 3 po zakażeniu może wyjaśnić fakt, że podawanie IFN jest korzystne tylko w zapaleniu mięśnia sercowego wywołanego CVB3, gdy podano je wcześniej (22). Nasze dane nie wykluczają możliwości, że ekspresja SOCS może być korzystna w późnych stadiach infekcji lub w innych stanach chorobowych, które aktywują sygnalizację JAK-STAT w sercu. Hamowanie SOCS w późniejszych punktach czasowych po zakażeniu CVB3 można badać przy użyciu indukowalnej ekspresji dnSOCS1. Ponieważ hamowanie SOCS nasila przeciwwirusowe efekty sygnalizacji JAK-STAT podczas wczesnych stadiów infekcji wirusowej, małocząsteczkowe antagoniści SOCS lub dostarczanie wektorów swoistych dla wektora inhibitorów SOCS podczas etapów infekcji wirusowej, w których występuje aktywna replikacja wirusa, może okazały się klinicznie wartościową strategią zwiększania ochronnego działania cytokin przeciwwirusowych, które działają poprzez sygnalizację JAK-STAT (rysunek 7c)
[patrz też: osocze bogatopłytkowe opinie, szczepionki na meningokoki, ile kalorii ma mozzarella ]
[przypisy: szczepionki na meningokoki, polana szymoszkowa basen, ile kalorii ma mozzarella ]