Supresor sygnalizacji a1 (SOCS1) cytokiny jest nowym celem terapeutycznym dla indukowanego przez enterowirusa uszkodzenia serca

Infekcje enterowirusowe serca należą do najczęściej rozpoznawanych przyczyn ostrego zapalenia mięśnia sercowego u dzieci i dorosłych oraz są związane z rozszerzoną kardiomiopatią. Chociaż istnieje znaczna informacja dotycząca komórkowej odpowiedzi immunologicznej w zapaleniu mięśnia sercowego, niewiele wiadomo na temat mechanizmów wrodzonego przekazywania sygnałów w obrębie zakażonego miocytu sercowego, które przyczyniają się do obrony gospodarza przed infekcją wirusową. Tutaj pokazujemy istotną rolę sygnalizacji kinazy Janus (JAK) w obronie przeciwwirusowej miocytów sercowych i ujemną rolę swoistego inhibitora JAK, supresora sygnalizacji cytokinowej (SOCS) we wczesnym procesie chorobowym. Transgeniczna ekspresja SOCS1 specyficzna dla miocytów sercowych hamowała indukowaną przez enterowirusy sygnalizację JAK i przekaźniki sygnałów i aktywatory transkrypcji (STAT), wraz z towarzyszącymi im wzrostami replikacji wirusa, kardiomiopatią i śmiertelnością u myszy zakażonych wirusem Coxsackie. Ponadto hamowanie SOCS w mięśniu sercowym poprzez ekspresję dominującego negatywnego SOCS1 za pośrednictwem adenowirusa pośredniczonego przez wirusy (pośredniczone przez AAV) zwiększyło oporność miocytów na ostre uszkodzenie serca wywołane zakażeniem enterowirusowym. Wyniki te wskazują, że strategie nakierowane na hamowanie SOCS w sercu i być może na innych narządach mogą wzmacniać system antywirusowy komórki gospodarza, zapobiegając w ten sposób uszkodzeniu narządów wewnętrznych za pośrednictwem wirusów we wczesnych stadiach zakażenia. Wprowadzenie Zakażenie enterowirusowe jest częstą przyczyną ostrego zapalenia mięśnia sercowego, które może prowadzić do niewydolności serca, zaburzeń rytmu serca i śmierci, szczególnie wśród młodych osób dorosłych i niemowląt. Ponadto infekcja enterowirusowa jest powiązana z rozwojem kardiomiopatii rozstrzeniowej, jednego z głównych wskazań do przeszczepienia serca (1. 3). Zarówno bezpośredni wirusowy efekt cytopatyczny (4), jak i aktywacja komórkowej odpowiedzi immunologicznej gospodarza (1, 5) odgrywają ważną rolę w zapaleniu mięśnia sercowego z udziałem enterowirusa. Chociaż istnieją znaczące dane dotyczące roli komórkowej odpowiedzi immunologicznej w wirusowym zapaleniu mięśnia sercowego, niewiele wiadomo na temat mechanizmów wrodzonego przekazywania sygnału w obrębie zakażonego mięśnia sercowego, ich roli w obronie przeciwwirusowej komórki gospodarza i ich wpływu na podatność na zapalenie mięśnia sercowego. Ponadto nie ma skutecznych metod leczenia, które będą hamować replikację wirusa w mięśniu sercowym, szczególnie we wczesnej fazie infekcji wirusowej (6). IFN to cytokiny, które odgrywają centralną rolę w obronie gospodarza przed wirusami inwazyjnymi (7, 8). Elucidacja mechanizmów sygnałowych IFN doprowadziła do odkrycia kinazy Janus (JAK) oraz przetworników sygnałowych i aktywatorów szlaku sygnałowego transkrypcji (STAT), który jest wymagany do ekspresji genów odpowiadających na IFN (9. 12). Aktywacja JAK-STAT powoduje indukcję supresji rodziny sygnalizacji cytokinowej (SOCS) (12. 17). Wśród członków tej rodziny, SOCS1 i SOCS3 negatywnie regulują szlak JAK-STAT przez hamowanie aktywności JAK i tym samym hamowanie aktywności cytokiny (18, 19). Cardiotrophin (CT-1), czynnik hamujący białaczkę (LIF) i IL-6 również aktywują sygnalizację JAK-STAT poprzez gp130, dobrze znany szlak przeżycia komórek w mięśniu sercowym, który jest ujemnie regulowany przez SOCS1 i SOCS3 (20 , 21). Bilans obwodu JAK-STAT-SOCS określa ogólny efekt stymulacji cytokin (20). Wykazano, że podawanie IFN-y lub -. może mieć korzystny wpływ na wirusowe zapalenie mięśnia sercowego we wczesnych stadiach zakażenia (22), ale na nokaut IFN -. /. Receptor nie miał wykrywalnego wpływu na stopień infekcji wirusowej w sercu we wczesnych stadiach zakażenia pomimo wyraźnego wpływu na replikację wirusa w wątrobie (23). Ponadto, niewiele wiadomo na temat wpływu aktywacji JAK-STAT przez inne cytokiny, takie jak CT-1 i IL-6, w wirusowej chorobie serca. Dlatego rola indukcji kaskady sygnalizacyjnej JAK-STAT w zakażonym mięśniu sercowym nie jest jasna. Dlatego postanowiliśmy przetestować hipotezę, że aktywacja sygnalizacji JAK-STAT w mięśniu sercowym jest ważna dla obrony antywirusowej i że ekspresja SOCS w myocytu ma szkodliwy wpływ na przeciwwirusowe działanie aktywacji JAK-STAT. W związku z tym, w tym badaniu wykazaliśmy, że aktywacja szlaku JAK-STAT w mięśniu sercowym jest podwyższona i jest wymagana do skutecznej obrony przed zapaleniem mięśnia sercowego wywoływanego przez enterowirusy, że ekspresja SOCS1 specyficzna dla serca ma szkodliwy wpływ na rozwój choroba serca związana z wirusem, a ekspresja dominującego negatywnego białka SOCS (dnSOCS) hamuje działanie miocytopatyczne za pośrednictwem wirusa. Metody Wirusy
[podobne: szczepionki na meningokoki, polana szymoszkowa basen, paznokcie w kształcie migdałów ]
[patrz też: polana szymoszkowa basen, ile kalorii ma mozzarella, profilaktin koncentracja ]