Utrata antagonisty BMP USAG-1 łagodzi choroby w mysim modelu postępującej dziedzicznej choroby nerek Zespół Alporta ad 6

Ciężkie zwłóknienie kanalikowo-śródmiąższowe obserwuje się po uszkodzeniu kłębuszków nerkowych w Col4a3. /. myszy, a to pogarsza czynność nerek. Ponieważ Usag1. /. myszy były oporne na zwłóknienie kanalikowo-śródmiąższowe (27), ta oporność mogła przyczyniać się przynajmniej częściowo do zachowania funkcji nerek w Usag1. /. Col4a3. /. myszy. Ponadto, Usag1. /. Col4a3. /. myszy wykazywały zachowane GBM z mniejszą albuminurią we wczesnym stadium, gdy uszkodzenie rany jeszcze się nie pojawiło. Dlatego Usag1. /. Col4a3. /. myszy były odporne zarówno na uszkodzenia kłębuszkowe, jak i rurkowe. USAG-1 zwiększa ekspresję MMP w Col4a3. /. myszy. Mechanizmy molekularne, dzięki którym zmieniona skład GBM w zespole Alporta powoduje patogenezę nerek, pozostają niejasne. Proponuje się, aby nieprawidłowe utrzymywanie się sieci kolagenu a1 / a1 / a2 (IV) w dorosłym GBM wiązało się ze zwiększoną podatnością na proteolizę przez proteazy w zespole Alporta (3, 9) i farmakologiczną ablacją aktywności MMP, zwłaszcza MMP -12, prowadzi do znacznego osłabienia progresji choroby Alporta (29, 40). Ekspresja i aktywność MMP uległy znacznemu podwyższeniu w nerkach Usag1 + / + Col4a3. /. myszy, co jest zgodne z poprzednimi doniesieniami, i zostały one stłumione w nerkach Usag1. /. Col4a3. /. myszy. Tłumienie aktywności MMP prawdopodobnie przyczyniło się, co najmniej w części, do powolnej patogenezy kłębuszkowej w Usagl. /. Col4a3. /. myszy. Ponadto podawanie BMP-7 zmniejszało ekspresję MMP-12 w hodowanych komórkach mezangialnych, a USAG-1 antagonizował działanie BMP-7. Zatem, USAG-1 może zwiększyć ekspresję MMP w kłębuszkach i przyspieszyć niszczenie GBM w Col4a3. /. myszy. Inne możliwe role USAG-1 i BMP-7 w patogenezie kłębuszkowej w Col4a3. /. myszy. Oprócz hamującego wpływu na ekspresję MMP, BMP-7 prawdopodobnie hamuje progresję patogenezy kłębuszkowej w Col4a3 (3 (3). myszy w wielu krokach. BMP-7 redukuje uszkodzenia w podocytach (20, 41, 42) i komórkach mezangialnych (43. 45) i osłabia ekspresję zapalnych cytokin (46) i apoptozę w kilku typach komórek (12, 41). Antagonizowanie korzystnego działania BMP-7 przez USAG-1 może nasilić te urazy i przyspieszyć patogenezę kłębuszków w zespole Alporta. USAG-1 wydzielany z dystalnych kanalików dochodzi do kłębuszków nerkowych i przyspiesza uszkodzenie kłębuszków nerkowych. Chociaż mechanizm, w którym USAG-1 wydzielany z dystalnych kanalików dochodzi do kłębuszków nerkowych i zaostrza patogenezę kłębuszkową, nie jest całkowicie klarowny, przesłuch może występować pomiędzy dystalną kanaliką a kłębuszkiem w tym samym nefronie. Dystalny kanalik nefronu styka się z biegunem jego kłębuszka, od którego pochodzi dalszy kanalik. W tym miejscu znajduje się płytka bardzo wyspecjalizowanych i zróżnicowanych komórek w kanaliku dystalnym znanym jako plamka żółtawa (Figura 6B). Densa plamki żółtej wykrywa zmiany w dystalnym składzie płynu rurkowego i przenosi sygnały do sąsiednich pozakomórkowych komórek mezangialnych i tętniczek doprowadzających (47-53). Pozakomórkowe komórki mezangialne są anatomicznie ciągłe z kłębuszkowymi komórkami mezangialnymi i przekazują sygnał z plamki żółtej do kłębuszka. Sygnały z plamki żółtej do komórek mezangialnych dotyczą małych substancji dyfuzyjnych (ATP lub adenozyny) uwalnianych z plamki żółtej (47, 54). Obrazowanie wieloczynnikowe demonstruje przepływ wody przez plamkę żółtą do pola mezangialnego komórki przy różnych osmolarnościach w płynie luminalnym (47). Charakterystyka histologiczna plamki żółtej również wspiera ideę transportu substancji z plamki żółtej do komórek mezangialnych: jądra komórek plamki żółtej są zlokalizowane apikalnie, podczas gdy większość organelli komórkowych ma tendencję do lokalizowania się w zasadzie i w bok, co wskazuje, że substancje z plamki żółtej są prawdopodobnie wydzielane brzeżkowo (ryc. 7A). Ponadto, błona podstawna plamki żółtej jest połączona z błoną podstawną pozagałkowych komórek mezangialnych, co wskazuje na brak bariery, która przeszkadzałaby w przenoszeniu substancji z plamki żółtej do kłębuszka nerkowego (Figura 7A). Ponadto Hugo i in. wykazali, że pozagałkowe komórki mezangialne funkcjonują jako komórki rezerwowe dla kłębuszkowych komórek mezangialnych (55). Pozakomórkowe komórki mezangialne stymulowane przez substancje wydzielane z plamki żółtej migrują do kłębuszków po uszkodzeniu kłębuszkowym i ponownie zaludniają się jako komórki mezangialne. Ryc. 7 Hipotetyczny model udziału USAG-1 wydzielanego z kanalików dystalnych w patogenezie uszkodzenia kłębuszków nerkowych w zespole Alporta
[przypisy: centrum onkologii warszawa roentgena, witamina c lewoskrętna wikipedia, polana szymoszkowa basen ]
[patrz też: profilaktin koncentracja, paznokcie w kształcie migdałów, ból piszczeli po bieganiu ]