Macula densa, część dalszych kanalików, leży obok pozagaÅ‚kowych komórek mezangialnych, a jÄ…dra komórek plamki żółtej sÄ… zlokalizowane apikalnie, co sugeruje możliwość wydzielania substancji (niebieskiego) z bÅ‚ony podstawnej z densÄ… plamki żółtej. Należy zauważyć, że bÅ‚ona podstawna komórek plamki żółtej jest ciÄ…gÅ‚a z bÅ‚onÄ… podstawnÄ… pozagaÅ‚kowych komórek mezangialnych. (B) W Usag1 + / + Col4a3. /. myszy (WT / KO), komórki mezangium sÄ… aktywowane (purpurowe) i wydzielajÄ… MMP (nożyczki), które degradujÄ… GBM. Po zniszczeniu GBM, podocyty znajdujÄ…ce siÄ™ w GBM sÄ… uszkodzone (brÄ…zowe) i obserwuje siÄ™ albuminuriÄ™. BMP-7 (niebieski) wydzielany z plamki żółtej jest wychwytywany przez USAG-1, który jest również wydzielany z plamki żółtej. W konsekwencji BMP-7 nie może zwiÄ…zać siÄ™ z receptorami i wywierać dziaÅ‚ania renoprotekcyjnego. W Usag1. /. Col4a3. /. myszy (KO / KO), BMP-7 wydzielany z plamki żółtej może wiÄ…zać siÄ™ z jej receptorami na komórkach mezangialnych i podocytach i chronić wrażliwy GBM przed degradacjÄ…. Jak pokazano na Fig. 6C, zarówno USAG-1, jak i BMP-7 ulegajÄ… ekspresji w plamce żółtej, a USAG-1 wydzielany z bÅ‚ony podstawno-bocznej plamki żółtej może zahamować dziaÅ‚anie BMP-7 na sÄ…siadujÄ…ce komórki mezangialne. W doÅ›wiadczeniach z użyciem hodowanych komórek mezangialnych, BMP-7 znaczÄ…co osÅ‚abiaÅ‚ indukowanÄ… TGF-. indukcjÄ™ MMP-12, a efekt hamujÄ…cy BMP-7 zostaÅ‚ zniesiony przez dodanie USAG-1. Ponadto, BMP-7 zmniejszaÅ‚ cytotoksyczność indukowanÄ… TGF – y w komórkach mezangialnych (dane nie przedstawione). Zatem, USAG-1 może zaostrzyć patogenezÄ™ kÅ‚Ä™buszków w zespole Alporta poprzez przyspieszanie regulacji uplastycznienia enzymu degradujÄ…cego GBM i cytotoksycznoÅ›ci poprzez hamowanie reno-ochronnego dziaÅ‚ania BMP-7 (Figura 7B). AlternatywnÄ… możliwoÅ›ciÄ…, która może wyjaÅ›nić wpÅ‚yw USAG-1 na uszkodzenie kÅ‚Ä™buszków nerkowych, jest interakcja miÄ™dzy krążącym USAG-1 i BMP-7 w osoczu. BMP-7 jest obecny w osoczu w zakresie stężeÅ„ od 100 do 300 pg / ml (12). Ze wzglÄ™du na brak skutecznego systemu ELISA, pozostaje ustalenie poziomu USAG-1 w osoczu. JeÅ›li odpowiednia ilość USAG-1 jest obecna w krążeniu, może zatem wiÄ…zać siÄ™ z BMP-7 i tym samym hamować jego aktywność. Aby przetestować wpÅ‚yw krążenia USAG-1 na progresjÄ™ Col4a3. /. myszy, przeprowadziliÅ›my systemowy transfer genów wektora ekspresyjnego USAG-1 do Usag1 A / A Col4a3 A /. myszy i wykazano, że różnica w albuminurii miÄ™dzy grupÄ… przeniesienia genów a grupÄ… kontrolnÄ… nie byÅ‚a statystycznie istotna (Suplementowa Figura 3). Nowe podejÅ›cie terapeutyczne do zespoÅ‚u Alporta. Obecnie nie ma definitywnej terapii zapobiegajÄ…cej lub spowalniajÄ…cej rozwój choroby nerek w zespole Alporta. Kilka badaÅ„ wykorzystujÄ…cych mysi model zespoÅ‚u Alporta dostarczyÅ‚o potencjalnych terapii, takich jak inhibitor MMP (29, 40), inhibitor enzymu konwertujÄ…cego angiotensynÄ™ (56), statyny (57), przeszczep komórek macierzystych pochodzÄ…cych z szpiku kostnego (58. 60 ) i napromienianie caÅ‚ego ciaÅ‚a (61). Wyniki niniejszego badania potwierdzajÄ… poglÄ…d, że próby terapeutyczne majÄ…ce na celu hamowanie funkcji USAG-1 mogÄ… stać siÄ™ nowatorskim podejÅ›ciem terapeutycznym w zespole Alportu, samodzielnie lub w poÅ‚Ä…czeniu z innymi podejÅ›ciami. Próba terapeutyczna ukierunkowana na USAG-1 jest obiecujÄ…ca, ponieważ oczekuje siÄ™, że bÄ™dzie skuteczna zarówno w uszkodzeniach kÅ‚Ä™buszkowych, jak i cylindrycznych, jest bardziej specyficzna dla nerek i ma mniej efektów zewnÄ…trznerkowych, ponieważ ekspresja USAG-1 ogranicza siÄ™ do nerki. Metody Myszy. The Usag1. /. Myszy użyte w tym badaniu zostaÅ‚y opisane wczeÅ›niej (27) i Col4a3. /. myszy zakupiono w Jackson Laboratory (szczep myszy JAX 129-Col4a3tm1Dec / J) (62). Usag1. /. Col4a3. /. myszy zostaÅ‚y wygenerowane przez hodowlÄ™ Usag1 + /. i Col4a3 + /. myszy. Col4a3. /. – myszy z miotu (myszy Usag1 + / + Col4a3 (3 /) i myszy z miotu WT (myszy Usag1 + / + Col4a3 + / +) sÅ‚użyÅ‚y jako kontrole. Wszystkie badania na zwierzÄ™tach zostaÅ‚y zatwierdzone przez Komitet BadaÅ„ nad ZwierzÄ™tami, Graduate School of Medicine, Kyoto University i wykonane zgodnie z wytycznymi Uniwersytetu w Kioto. Dopasowane do wieku myszy zostaÅ‚y użyte do wszystkich badaÅ„. Wiek myszy użytych w każdym eksperymencie opisano poniżej. Ocena albuminurii. Myszy umieszczono w klatkach metabolicznych i mocz zebrano w ciÄ…gu 24 godzin. Podczas pobierania moczu myszy miaÅ‚y swobodny dostÄ™p do jedzenia i wody. Stężenie albuminy w moczu mierzono za pomocÄ… zestawu do oznaczania Albuwell M (Exocell). Histopatologia nerkowa i mikroskopia elektronowa. Nerki zostaÅ‚y utrwalone w roztworze Carnoya i zatopione w parafinie. Skrawki (o gruboÅ›ci 2 urn) wybarwiono PAS do rutynowego badania histologicznego, a stopieÅ„ zmiany morfologicznej okreÅ›lono dla dziesiÄ™ciu 10-tygodniowych myszy i piÄ™ciu 6-tygodniowych myszy na grupÄ™ przez doÅ›wiadczonych patologów, którzy byli Å›lepi na genotypy
[hasła pokrewne: paznokcie w kształcie migdałów, depilacja laserowa twarzy, szczepionki na meningokoki ]
[więcej w: witamina c lewoskrętna wikipedia, osocze bogatopłytkowe opinie, tomaszowskie centrum zdrowia ]