Utrata antagonisty BMP USAG-1 łagodzi choroby w mysim modelu postępującej dziedzicznej choroby nerek Zespół Alporta

Błona podstawna kłębuszkowa (GBM) jest kluczowym składnikiem jednostki filtrującej w nerce. Mutacje obejmujące dowolny z genów kolagenu IV (COL4A3, COL4A4 i COL4A5) wpływają na montaż GBM i powodują zespół Alport, postępującą dziedziczną chorobę nerek bez ostatecznej terapii. Wcześniej wykazaliśmy, że antagonista morfogenetyczny białka kości (BMP), związany z wrażliwością na macicę związaną z genem (USAG-1), negatywnie reguluje działanie ochronne BMP-7 w mysim modelu uszkodzenia rurki podczas ostrej niewydolności nerek. Tutaj badaliśmy rolę USAG-1 w czynności nerek w Col4a3. /. myszy, które modelują zespół Alporta. Ablacja Usag1 w Col4a3. /. myszy doprowadziły do znacznego osłabienia progresji choroby, normalizacji ultrastruktury GBM, zachowania funkcji nerek i przedłużenia życia. Analiza immunohistochemiczna wykazała, że USAG-1 i BMP-7 kolokalizowały w plamce żółtej w dalszych kanalikach, leżąc w bezpośrednim kontakcie z kłębuszkowymi komórkami mezangialnymi. Ponadto, w hodowanych komórkach mezangialnych, BMP-7 był atenuowany, a USAG-1 wzmacniał ekspresję MMP-12, proteazy, która może przyczyniać się do degradacji GBM. Dane te sugerują, że patogenetyczna rola USAG-1 w Col4a3. /. myszy mogą obejmować przesłuchy pomiędzy kanalikami nerkowymi a kłębuszkiem nerkowym, a hamowanie USAG-1 może być obiecującym podejściem terapeutycznym w leczeniu zespołu Alport. Wstęp Błona podstawna kłębuszkowa nerki (GBM) w istotny sposób przyczynia się do utrzymania integralności strukturalnej kapilar kłębuszkowych (1, 2). Kolagen typu IV jest głównym składnikiem GBM, a jego mutacje związane są z zespołem Alporta genetycznego, postępującą dziedziczną chorobą nerek związaną z głuchotą czuciową (3). Z częstotliwością genetyczną około na 5000 osób, zalicza się do bardziej rozpowszechnionych znanych zaburzeń genetycznych (4). Choroba jest wywoływana przez mutacje w dowolnym z genów kodujących łańcuchy a3, a4 i a5 kolagenu typu IV (COL4A3, COL4A4 i COL4A5) (5. 7) i mutację wpływającą na z tych łańcuchy tworzące sieć kolagenu a3 / a4 / a5 (IV) mogą zmieniać lub znosić ekspresję GBM nie tylko odpowiadającego łańcucha, ale także innych 2 łańcuchów (8). GBM w zespole Alporta zachowuje zamiast tego płodową sieć (1) pA1 / r1 / a 2 (IV) (9), która nadaje zwiększoną podatność na enzym proteolityczny, prowadząc do stopniowego niszczenia GBM z późniejszym krwiomoczem i białkomoczem, stwardnieniem kłębuszków nerkowych i ostatecznie schyłkową niewydolnością nerek. Obecna terapia jest ograniczona do dializy i transplantacji, z wyższym ryzykiem choroby anty-GBM w przeszczepionych narządach z powodu reakcji immunologicznej przeciwko łańcuchom kolagenu typu IV. Morfogenetyczne białko kości. 7 (BMP-7) jest obiecującym kandydatem do leczenia zespołu Alporta. BMP-7 należy do TGF-. nadrodziny (10), a nerka jest głównym miejscem ekspresji BMP-7 zarówno podczas embriogenezy, jak i rozwoju pourodzeniowego (11). Farmakologiczne dawki BMP-7 mogą naprawić uszkodzone kanaliki nerkowe i zachować czynność nerek w kilku modelach chorób nerek, w tym w modelu nokautu Col4A3 zespołu Alporta (12. 20). Jednak dokładna rola endogennego BMP-7 i jego mechanizmu działania pozostaje niejasna. Ponadto podawanie rekombinowanego BMP-7, którego komórki docelowe są szeroko eksprymowane w organizmie, może również powodować niepożądane działanie nadmierne. Lokalna aktywność endogennych BMP jest kontrolowana przez pewne klasy cząsteczek wiążących, które działają jako pozytywne lub negatywne regulatory aktywności sygnalizacyjnej BMP (10, 21-24). Antagoniści BMP działają poprzez bezpośrednie połączenie z BMP, hamując w ten sposób wiązanie BMP z jego receptorami i definiując granice aktywności BMP. Produkt związany z uwrażliwianymi na macicę genem (USAG-1) działa jak antagonista BMP specyficzny dla nerki, a USAG-1 wiąże się i hamuje aktywność biologiczną BMP-7 (22, 25). USAG-1 ulega ekspresji w dystalnych kanalikach i kolokalizuje się z BMP-7 w dystalnych kanalikach i kanalikach łączących (26). Ponadto Usag1. /. myszy są oporne na uszkodzenia cewek, takie jak ostra niewydolność nerek i śródmiąższowe zwłóknienie, a USAG-1 jest centralnym negatywnym regulatorem funkcji BMP w nerce dorosłej (27). Ponieważ u dorosłych ekspresja USAG-1 ogranicza się do nerek, celowanie w aktywność tego białka może dać bezpieczniejsze i bardziej specyficzne dla nerki terapie niż podawanie BMP-7 (23). W tym celu ważne będzie, aby najpierw wyjaśnić rolę USAG-1 w patologii postępującego uszkodzenia kłębuszków nerkowych. Tutaj pokazujemy, że genetyczna ablacja USAG-1 znacząco osłabiała progresję choroby i zachowaną czynność nerek w Col4a3. /. myszy, model ludzkiego zespołu Alporta
[przypisy: depilacja laserowa twarzy, ból piszczeli po bieganiu, olej lniany na odchudzanie ]
[przypisy: kamikadze, rak płaskonabłonkowy płuca, podkolanówki kompresyjne ]