Wydzielone białko 4 związane z białkami szprotu jest silnym czynnikiem fosfatycznym pochodzenia nowotworowego

Guzy związane z osteomalacją rozwijają nowy czynnik (czynniki), fosfatoninę (-y), która powoduje fosfaturię i hipofosfatemię niezależnymi od cAMP ścieżkami. Pokazujemy, że wydzielane białko-pokrewne 4 (sFRP-4), białko wysoce eksprymowane w takich nowotworach, jest krążącym czynnikiem fosfatycznym, który antagonizuje nerkową sygnalizację Wnt. W hodowanych komórkach nabłonka nerkowego oposowego sFRP-4 specyficznie hamował zależny od sodu transport fosforanu. Infuzje sFRP-4 u zdrowych szczurów w ciągu 2 godzin szczególnie zwiększyły frakcję nerkową nieorganicznego fosforanu (FEPi) z 14%. 2% do 34%. 5% (średnia . SEM, P <0,01). CAMP w moczu i wydalanie wapnia pozostały niezmienione. U szczurów z tarczycą i przytarczycą sFRP-4 zwiększył FEPi z 0,7%. 0,2% do 3,8%. 1,2% (P <0,05), co wskazuje, że sFRP-4 hamuje reabsorpcję nerkowego nieorganicznego fosforanu przez mechanizmy niezależne od PTH. Podawanie sFRP-4 nienaruszonym szczurom przez ponad 8 godzin zwiększyło FEPi, zmniejszyło fosforan w surowicy (1,95. 0,1 do 1,53. 0,09 mmol / l, P <0,05), ale nie zmieniło surowicy ., 25-dihydroksywitaminy D, 25-hydroksywitaminy nerkowej D1 (3-hydroksylaza, cytochrom P450, i stężenia mRNA kototransportera sodowo-fosforanowego. Infuzja sFRP-4 antagonizuje działanie Wnt, jak wykazano przez zmniejszenie ilości .-kateniny w nerkach i zwiększenie fosforylowanych stężeń .-keteniny. SFRP-4 jest wykrywalny w normalnej ludzkiej surowicy i w surowicy pacjenta z osteomalacją indukowaną przez nowotwór. Tak więc, sFRP-4 wykazuje właściwości podobne do fosfatatyny, ponieważ jest to krążące białko, które promuje fosfaturię i hipofosfatemię oraz tępy wzrost kompensacyjny w 1, 25-dihydroksywitaminę D. Wprowadzenie Osteomalacja (TIO) wywołana przez nowotwór jest rzadkim zespołem związanym z hipofosfatemią , nadmierne wydalanie fosforanu nerkowego, osteomalacja i nieprawidłowy metabolizm witaminy D (1. 8). Guzy związane z tym zespołem są zazwyczaj pochodzenia mezenchymalnego i uważa się, że opracowują czynnik krążący znany jako fosfatonina, który jest odpowiedzialny za zespół (1. 8). Całkowite usunięcie takich nowotworów wiąże się z remisją nieprawidłowości biochemicznych i szkieletowych. W przeciwieństwie do nadczynności przytarczyc i humoralnej hiperkalcemii złośliwej, stężenia wapnia w surowicy, parathormonu (PTH) i białka związanego z parathormonem (PTHrP) są na ogół normalne w TIO (2-5). Stężenie a, 25-dihydroksywitaminy D, które powinno być zwiększone w obecności hipofosfatemii, jest normalne lub zmniejszone (2. 5). Wcześniej wykazaliśmy, że guz związany z tym zespołem wydziela czynnik (lub czynniki), które mają właściwości biologiczne odmienne od właściwości innych znanych białek fosfatycz- nych, takich jak PTH i PTHrP (2). Podobnie jak PTH i PTHrP supernatanty nowotworowe hamowały zależny od sodu transport fosforanu, ale nie zależny od sodu transport glukozy lub aminokwasów w hodowanych komórkach nerki oposowej (OK). W przeciwieństwie do działań PTH i PTHrP, w których pośredniczy 3 ., 5. cAMP, supernatanty komórek nowotworowych hamowały transport fosforanu zależny od sodu bez zmiany stężenia cAMP. Działanie hamujące supernatantów nowotworowych na transport fosforanu zależny od sodu nie było blokowane po leczeniu antagonistą receptora PTH, co dodatkowo wskazuje, że substancja obecna w supernatantach nowotworowych nie była PTH ani PTHrP. Czynnik ten nazwano fosfatoniną (9) w celu odróżnienia go od innych znanych białek fosfatycz- nych. Ustalenia te zostały następnie potwierdzone przez innych badaczy (10, 11). Do niedawna tożsamość chemiczna fosfatyny była nieuchwytna. Praca kilku grup wykazała, że FGF-23 jest wyrażany w nowotworach związanych z TIO (12-15). My, a następnie inni wykazaliśmy, że FGF-23 specyficznie hamuje transport fosforanu in vitro (12, 16). Ponadto, podawanie FGF-23 lub nadekspresja u zwierząt reprodukuje zanik fosforanu nerkowego i osteomalację obserwowaną u pacjentów z TIO (16. 18). Niedawna demonstracja, że niektórzy pacjenci z TIO mają podwyższony poziom FGF-23 w surowicy (19, 20) dodatkowo potwierdza hipotezę, że FGF-23 jest fosfatoniną. Równolegle z powyższymi badaniami, przeprowadziliśmy szeregową analizę ekspresji genów (SAGE) czterech guzów związanych z wyniszczeniem fosforanu nerkowego, aby zidentyfikować najbardziej wysoko i różnicowo wyrażane geny obecne w takich nowotworach (21). Oprócz FGF-23 zidentyfikowaliśmy kilka innych genów, w tym sekrecyjne białko 4 spokrewnione z frizzled (sFRP-4), jako kandydaci na fosfatatynę. Biorąc pod uwagę, że sFRP-4 jest wysoce eksprymowanym w sposób zróżnicowany białkiem o nieznanej wcześniej funkcji, zbadaliśmy jego potencjał jako fosfatyny. Aby sprawdzić, czy sFRP-4 hamuje zależny od sodu transport fosforanu, monitorowaliśmy wpływ rekombinowanego sFRP-4 na pobór nieorganicznego fosforu wyznakowanego radioaktywnie w komórkach nabłonka nerek in vitro, a dożylnie podawano dożylnie rekombinowane sFRP-4 szczurom i myszom w celu oceny ich wpływ na transport substancji rozpuszczonej in vivo [przypisy: laserowe wybielanie zębów cena, odchudzanie roku vita slim opinie, badania kontrolne po urlopie macierzyńskim ] [patrz też: tomaszowskie centrum zdrowia, olej lniany na odchudzanie, niedobór witaminy d3 objawy u dorosłych ]